第四节 向创新药转型

一、中国药企创新药的发展机会

一般意义上的创新药是指具有自主知识产权专利的药物。相对于仿制药，创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途，在以前的研究文献或专利中，均未见报道。

创新药首先从实验室发现新的分子或化合物开始，经过动物实验了解其安全性及毒性反应，了解在动物体内的代谢过程、作用部位和作用效果，再经过首次人体试验，经历Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，证实安全有效及质量可控制之后，才可以获得药物监管机构的批准。创新药可能先后经历10～15年的时间，耗资可达数十亿美元。

本书的创新药不是指一般意义的创新药，主要是指化学药的首仿药、强仿药，中药的新药及引进的国外药品（尚未在中国审批和销售），因为在中国药企现阶段去谈论一般意义的创新药没有实际意义。

当然，如果药企研发能力比较高，同时又有强大的资金实力做后盾的话，可以进行真正意义上的创新药研发。

（一）化学药的首仿药

首仿药是指“首先研究申报国外已上市而在国内未上市的药品”。在我国，首仿药有着很强的竞争优势。

发改委公开征求意见的新版《药品价格管理办法（征求意见稿）》提出，通过定价和审批制度相结合来调控仿制药过热现象，具体包括：对在专利药品保护期结束后国内前三个仿制上市的药品，首仿药可在统一定价上浮30%基础内进行单独定价，二仿和三仿药定价则可为首仿药价格的90%和81%。

按照上述意见稿，前三个仿制上市药品可享受定价优待。今后或拟对二仿药和三仿药各批两家，加上一家首仿药企业，意味着未来可享受区别或单独定价待遇的仿制药企将达五家。

享受区别或单独定价待遇的仿制药企达五家，这给中国的仿制药企业注入了一剂强心针，也就是说，抢不到首仿，起码在5个排名内，还是有很大的机会获得较好的市场利益。

这几年是国际专利药密集到期的时间段，对仿制药大国中国来说，可谓盛宴，同时，也是中国仿制药更新换代的年代，这对中国的消费者来说也是一件好事。

如图2-16所示，2014年到2026年，有3000多个专利药物到期，可谓空前绝后。

目前，首仿药业已成为中国药物创新的重要领域。首仿药申请数量激增是国食药监总局新药申请快速增长的最主要因素。恒瑞、华海、科伦、正大天晴等传统研发强队依旧是首仿药领先的第一梯队，癌症、心脑血管等大病领域及单抗药物依旧是首仿药主要阵地。

而且，治疗不同疾病的到期专利药数量有较大差异。中国药企如果进行首仿，就要明确自己的疾病领域发展方向，因为不同疾病领域的专利到期药品的数量是不等的。

（二）化学药强仿药

很多中国药企目前竟然不知道国家有强仿的制度规定。中国知识产权局在2012年就颁布了《专利实施强制许可办法》（第64号），明确规定了可以对专利药在一定条件下进行强仿，并于2012年5月1日起施行。

而且在世界贸易组织的《与贸易有关知识产权协议》框架下，强制许可是合法认可的方法，用以保障发展中国家的人民突破价格等方面的壁垒，确保获得可负担的急需药物。

中国疾病预防控制中心首席专家邵一鸣建议中国的药物强仿分三类推进：A类为重大传染病的治疗药物，必须强仿；B类为治疗恶性肿瘤、癌症等影响生命却不是扩散性疾病的药物，可以强仿为主，与国外药企合作生产，大幅降低药价；C类为治疗糖尿病、心脏病、心脑血管疾病等常见病、多发病的药物，可以将强仿作为一种谈判手段。

国内第一批进行强仿企业的产品，如恒瑞的奥沙利柏、多西他赛，恩华医药的齐拉西酮，海南海药的紫杉醇注射液，信立泰的泰嘉等，都很成功。

强仿是获得首仿权的最快途径，然而强仿、首仿并不这么简单，因为这是对原研产品专利技术的挑战。在获得与原研品市场决战权利之前，必然需要应对来自原研厂家的各类反击。

多西他赛原研厂家是赛诺菲公司，在恒瑞多西他赛仿制品注册申请之时，赛诺菲就开始提出各种专利保护和诉讼要求。在近10年诉讼拉锯期间，因各方提供证据而各有胜败，直至2008年恒瑞医药才获得最终胜利。

（三）中药新药

按照国家《药品注册管理办法》的规定，中药新药注册分为9类：

（1）未在国内上市销售的，从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂；

（2）新发现的药材及其制剂；

（3）新的中药材代用品；

（4）药材新的药用部位及其制剂；

（5）未在国内上市销售的，从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂；

（6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂；

（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂；

（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂；

（9）已有国家标准的中药、天然药物。

《药品注册管理办法》其实给了药企一个非常宽泛的中药新药研发领域，也就是说，任何可能性都可以存在。

中国药企进行中药研发首先要立足国内市场，根据中国疾病的种类、慢性病的种类和药企自身的优势进行中药新药研发。

需要明确的是，中药研发不要仅仅盯着药品，保健品也是研发范围之内的主要品种。未来消费者会在中药健康干预领域有更多的需求，这种需求可不仅仅指中药产品。

未来中药研发的竞争会加剧，因为化学药研发高昂的成本、漫长的研发时间和极高的研发失败风险，会让很多跨国企业投入大量的研发精力，从天然植物中寻找有活性的先导化合物，以及试图与前沿生物技术相结合而寻找出新的活性化合物。

对中医药的研究，不能再重复过去跟踪式仿效的西药研发模式，而是应该在中医药理论指导下，创新思路，运用中医药理论去深入分析人体的生理、病理现象及药物对它们的作用和影响，还要研究人体对药物的作用和影响，否则会导致低水平重复研发和申报的情形出现。

同时，中药的研发要注意结合和引进最新生命科学研究的新进展、新技术。这些新进展、新技术包括现代生命科学、基因组学、信息学、系统论等学科，在中医药理论指导下去进行分析、研究，然后针对所研究疾病的各个不同阶段的具体情况，做出富有创新性的符合中医药理论和实践的实验研究设计，才能有创造性的发现。

二、普药向创新药转型的路径

（一）普药企业转型背景分析

普药企业性创新药转型，需要对整个市场环境、政策环境、产品竞争情况和研发环境进行详细的分析。

1．政策环境

国务院发布的《关于药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》），直指药品注册申报积压严重、创新药上市审批时间过长、部分仿制药质量与国际先进水平差距较大等多个药审过程中的顽疾。

由于药品注册申报积压严重，使得创新药物不能及时得到批准，科技成果不能及时转化，临床急需和专利到期产品难以及时批准上市，加重了患者的经济负担，难以满足公众“用得上药，用得起药”的需求。未来，创新药将加快审查速度，这让很多药企获得了更多的发展机会。

《意见》将缩短创新药上市时间，将列入国家科技重大专项和国家重点研发计划、防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病、儿童用药等创新药品和临床急需的专利到期仿制药品列入特殊审批范围；调整进口创新药审批政策，允许境外未上市新药在境外开展临床试验的同时，可以在我国同步开展临床试验；鼓励国内医疗机构参与国际多中心临床试验；对通过技术转移到我国进行生产的进口创新药，简化审批手续。

《意见》关于上市许可人制度，是指将药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许研发机构等非药品生产企业持有药品批准文号，可委托其他药品生产企业生产药品。这是国际较为通行的药品上市审批制度。试点开展上市许可人制度，可提高产业集中度，减少生产线重复建设，合理配置资源，促进专业化分工，有利于充分调动研发机构对研发真正创新药的积极性，推动医药产业快速发展。

从政策环境看，国家扶植国内创新药的生态系统正在逐步成熟。政府投入、技术积累、资金积累，这些都将推动未来10年国内进入药品创新的高峰期。

2．市场环境

全球专利药物大批到期，这给中国擅长做仿制药的药企一个非常大的发展机遇。而且，由于现在跨国药企的专利药价格高昂，消费者很难有足够的资金支付诊疗费用，而中国药企对到期专利药进行首仿或强仿，可以极大地降低消费者的疾病诊疗费用，同时也可以获得更多的竞争性产品，同跨国药企在仿制药领域竞争。

随着我国老龄化的日益发展和环境的日益污染，慢性疾病和重大疾病患者会有增长，这种增长导致消费者对药物的需求会持续增加。医药行业二十几年来始终按照两位数的刚性增长，就是消费者对药物需求的增长造成的。

而且，中国药企的仿制药也到了更新换代期。通过这次专利药物到期的机遇，可以让中国的药企对化学仿制药进行升级换代，同时提升自身的研发水平。

3．产品竞争

我国2015年由于医药行业政策的变化、老龄化加剧、疾病谱的变化等因素，导致现在的药品竞争结构有了很大的变化。

由于“限抗令”的实施，2014年，抗感染药物所占市场比例为19%，相较2010年25.7%已大幅度降低，未来消化道和新陈代谢药物、心血管系统药物等市场所占比例可能超越抗感染药物成为中国医药市场重要的主角。2014年，中国市场上化学药物销售额最高，为7696亿元，占国内医药市场总量的62%。中成药的销售额为3848亿元，生物药物的销售额为869亿元。

如果药企向化学药创新药转型，就需要根据近几年的化学药产品竞争情况（如表2-3所示）进行分析，从中找到最适合自己企业发展的药品品类。

不同的产品，其增长空间有着巨大的差异。尤其是不同省份的产品竞争结构可能存在差异，这就要求药企对各省的情况进行分析，先分析各省的产品竞争境况和产品结构，再分析全国的产品竞争境况和产品结构，这样有利于找到最适合药企自身的创新药群。

中国药企进行创新药研发最好集中在自身有研发优势和渠道优势的产品领域，并且能够形成集群。

4．研发环境

目前全球药物研发重心正由欧美向亚洲转移，而中国则是亚洲的代表。

2012年，日本药物研发投入372亿美元，中国药物研发投入84亿美元，韩国药物研发投入60亿美元，印度药物研发投入20亿美元。中国最近7年年复合增长率超过30%，雄踞全球榜首。

随着新药研发环境的不断成熟，中国药企自主新药陆续进入临床或者上市，甚至有部分药品在国外开展临床，计划进军海外市场，部分在研创新药吸引了国际大药企的关注与合作。

《意见》鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验可在注册申请后进行。

恒瑞医药是国内最具创新能力的大型制药企业之一，引进了多名拥有世界级制药公司丰富经验的顶尖科学家，科研队伍人数超过1200人。目前公司已经申报10多个1.1类新药，主要集中于抗肿瘤与糖尿病等大病种领域。其中，瑞格列汀、呋格列泛等品种已经在美国开展临床试验，成为“中国创造”走出去的先驱。

以恒瑞医药为代表，国内已经诞生了一批创新能力强的企业，如华东医药、双鹭药业、恩华药业、科伦药业、海正药业、石药集团、常山药业、海普瑞、海思科、福安药业、京新药业、华海药业等。

（二）普药企业向创新药企业转型的路径

普药企业或其他类型的药企向创新药转型，在清楚面临的环境后，就要分析自己的研发方向、研发路径。

现在很多药企总觉得自己研发能力较弱，没法短期提升自身的研发能力，因为这需要大量的经费、人才和时间。有资源没人才，有人才没经费，有经费没项目等情况让计划向创新药转型的药企总处于一种矛盾之中。

需要明确的是，向创新药转型，需要的周期是比较长的。这期间既要维持业务运营状态稳定，为研发提供足够的现金流，又要加速研发和新药申报的速度，尽可能提早上市，让创新药为药企的发展和研发提供更进一步的支持。所以，耐心和坚持，逐步积累，是向创新药转型的关键。

比如恒瑞医药，1996～2007年，恒瑞医药花费近11年培育了系列抗肿瘤药，收入规模超过10亿元；2007～2010年，恒瑞医药花费近3年，抗肿瘤药收入规模超过20亿元。

1．确定研发方向

确定研发方向，就要明确药企的研发策略。比如恒瑞医药未来的研发策略是：

（1）继续推出重量级的首仿药；

（2）开发仿制药创新剂型；

（3）开发仿制药创新配方；

（4）通过国外认证，国内对应产品提高中标价格或者单独定价；

（5）老品种扩大适应证。

新进入创新药领域的药企不要直接采取上述的研发策略，因为上述研发策略是根据药企自身的资源和能力匹配制订的。恒瑞医药因为有较长时间的积累，形成了指导未来发展的研发策略，而新进入的药企由于自身的研发能力和资源无法跟随，从而无法按照恒瑞医药的研发策略指导药企的未来研发方向。

一家普药企业D确定了逐步转型为创新药企业的战略后，就开始分析自身，寻找最适宜自身的研发方向。

经过几个月的详细分析和调研，D药企确定的研发策略是：

（1）未来3年，通过并购方式强化自己骨科药品的优势，同时逐步建立和提升D药企在骨科方面的研发能力和研发架构；

（2）未来5年，强化骨科药品的自我研发，开始对全球骨科专利药品进行强仿，并逐步向骨科、肌肉系统用药升级，形成较为有优势的产品群。

药企确定研发方向，一定要结合自身的优势，把自身的资源和能力特点与市场竞争、产品竞争和国家政策对接起来，不能做假大空的研发方向定位，否则就没有实际意义。

确定研发方向需要做下面几项重点工作：

（1）市场需求调研。通过对国家疾病数据分析，各省招投标分析（基础用药、重点用药、慢性病用药等），医疗市场用药结构分析，药店市场销售结构分析，区域差异化用药分析等，多种渠道汇集市场调研数据，构架研发需求库。安排分析人员对需求库的所有需求数据进行分析、处理和汇总。需求则是经过分析、筛选后确定几类初步的研发方向。

（2）对初步研发方向进行专家讨论。采用专家头脑风暴的形式确定研发方向的效果较好。

进行专家头脑风暴会议之前，把调研资料、初步的几个研发方向和药企自身的资源和能力评估报告发给专家，由专家先行仔细了解相关资料，这样可以让专家能够发表更专业的意见。专家头脑风暴会议最好是封闭式的。

笔者参加过一个药企关于研发方向的专家头脑风暴会议，是在一个旅游度假村，时间两天。第一天是分散式无限制讨论，确定几大研发方向，第二天就几大研发方向进行讨论，第三天上午由参会的专家打分，最终确定药企新药研发的整体方向。最终效果很好，纠正了药企的某些方面的偏颇，同时对未来研发有了明确的指导意见。

专家头脑风暴会议结果汇总如表2-4所示。

根据表2-4就会得出研发方向的结论，根据对选择和不选择理由的分析，可以最终确定研发方向。

也许很多药企觉得自己就可以确定研发方向。笔者不是否定这种可能性，但提醒，药企自己确定的研发方向带有一定的主观性，尤其是药企老板的主观性，这些主观意见可能导致研发方向和研发策略的夸大甚至错误，这对药企来说风险极大。

2．构建研发目标

确定好研发方向和研发策略后，就要构建研发目标。

转型药企的研发目标包括：自己研发团队创新药研发目标，创新药合作研发目标，创新药并购目标。

研发目标不要好高骛远，要仔细分析国内外的政策环境、审批环境。

比如国务院发布的《关于药品医疗器械审评审批制度的意见》就对新药研发发生了重大影响：一是新药审批速度会逐步加快；二是仿制药研发标准提高，将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”；三是新药范围缩小，《关于药品医疗器械审评审批制度的意见》提出的将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。

创新药研发目标要有长期目标和近期目标。目标制定的依据：一是根据市场需求，二是根据药企自身研发和制造能力。

市场需求需要进行认真地调研，根据市场需求确定哪些药品可以自己研制，哪些需要引进、消化、吸收，制定出药企的近期目标和长远目标。药企根据各单位的目标，进行资源整合，根据实际情况，做出统一部署。把各单位目标作为药企整体战略规划的组成部分，每季度进行汇报、讨论、明确责任，如因市场及客观条件发生变化，应及时进行调整，并认真坚持下去。

3．构建研发路径

研发路径就是研发的整体发展规划路径，需要研发方向和研发目标的指引。没研发方向、研发策略和研发目标就没有实际用处的研发路径。

研发路径的构建主要包括以下内容：①研发体系构建；②产品规划；③研发组织构建；④研发目标分解和责任落实；⑤研发过程控制；⑥研发风险控制。

在构建研发路径，分解研发目标时需要明确，哪些依靠自主研发，哪些依靠合作研发，哪些依靠外包研发。

目前药企新药研发部门的项目制管理已成为越来越流行的管理方式。无论在科研机构、制药企业还是CRO（医药研发合同外包服务机构）公司中，新药研发项目制管理都得到了广泛应用。

项目制管理是以项目运行的全过程为核心，分为阶段性考核和结果性考核。阶段性考核作用是提升项目成员阶段性的研发热情，结果性考核是给予获得了最终成果的项目团队巨大的奖励，以长期留住人才。项目制管理其优点在于明确职责，保证项目工作按计划推进。项目制管理已成为提高新药研发效率，促进新药研发团队快速成长的一种有效管理方式。

需要明确的是，药品研发是一个非常复杂的系统工程，任何一点存在问题，都会给药品研发带来影响。所以，过程控制是控制药品研发风险的关键。