第一节　概　　述

一、制药卫生的含义

制药卫生系指针对药物制剂在微生物学方面的要求，采取物理灭菌、化学灭菌和无菌操作等方法去除、杀灭制剂中存在的微生物，并抑制其生长繁殖，以保证药品符合相应质量标准的要求。

药品的安全性直接关系到人体的安危，在确保药物疗效的同时也要保证其安全性及质量稳定性。由于药品在生产、贮藏、运输或使用等过程中，可能存在适合微生物生长的营养条件，从而引起微生物的快速繁殖而造成药效降低、变质，或引发药源性疾病。因此采取必要的卫生管理措施，制备安全有效的药品是确保用药安全的重要因素。

为得到安全有效的药品，在药品的生产过程中须严格依照药品生产质量管理规范（GMP）相关要求进行生产，在药品的贮藏、运输、使用等过程中遵守相应的质量管理规定，以保证药品质量的均一稳定。

二、制剂的卫生标准与检验方法

1978年，国家卫生部为保证药品质量和临床用药安全颁布了《药品卫生标准》，后于1986年和1989年根据我国的药品生产水平对其修改了两次，并增加了补充说明。《中国药典》现行版四部通则明确规定了制药卫生标准的具体要求、检查方法、结果判断依据等，为确保药品的安全、有效提供了法律依据。卫生学主要检查项目如下。

（一）无菌检查法

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，通常采用薄膜滤过法或直接接种法。若供试品的检测结果显示符合规定，仅表明在检测条件下未发现存在微生物造成的污染。

《中国药典》四部“生物检查法”项下的“无菌检查法”规定，无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检査的要求，检验全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出；制剂通则品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料，应符合无菌检查法规定。

（二）非无菌药品微生物限度检查法

非无菌药品微生物限度检查法是为检查微生物对非无菌制剂、原料、辅料等污染程度所采用的方法，包括对需氧菌总数、霉菌以及酵母菌、控制菌的检查。由于嗜温细菌和真菌在有氧条件下生长，故多采用微生物计数法；为检查金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等是否存在于供试品中，在规定实验条件下常采用控制菌检查法进行检查。

1.微生物计数法

微生物的计数试验环境应符合微生物限度检查的要求。检验全过程必须严格遵守无菌操作，以防止不必要的污染，并保证不对供试品的检验造成影响。应定期对单向流空气区域、工作台面以及环境进行监测。

非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制定的。药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料及中药提取物的检验，新药标准制定，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，均按照《中国药典》进行检查，具体规定如下。

①用于手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。

②不含药材原粉的中药制剂，其微生物限度标准见表3-1。在对各类制剂检测致病菌时，不得另行抽样重复检查，均须按照一次检出结果为准，否则按照不合格进行处理。

③含药材原粉的中药制剂，其微生物限度标准见表3-2。

④中药提取物及中药饮片、药用原料及辅料，其微生物限度标准见表3-3。

各品种项下规定的微生物限度标准：101cfu为可接受的最大菌数为20；102cfu为可接受的最大菌数为200；103cfu为可接受的最大菌数为2000，依此类推。

⑤有兼用途径的制剂应符合给药途径的标准。

以上其他未涉及的剂型，根据给药途径等，执行同类剂型的卫生标准。

2.控制菌检查法

控制菌检查法系在规定的试验条件下，检査供试品中是否存在特定的微生物。当本法用于检查非无菌制剂及其原辅料是否符合相应的微生物限度标准时，包括样品取样量和结果判断等供试品检出控制菌或其他致病菌时，按一次检出结果为准，不再复试。供试液制备及实验环境要求同“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法”。如果供试品具有抗菌活性，应尽可能去除或中和。供试品检查时，若使用了中和剂或灭活剂，应确认其有效性及对微生物无毒性。供试液制备时如果使用了表面活性剂，应确认其对微生物无毒性以及与所使用中和剂或灭活剂的相容性。

（三）热原检查法

本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品中所含热原的限度是否符合规定。

热原多是革兰阴性菌细胞壁裂解时释放出来的脂多糖类内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。不同菌属或者不同给药途径所导致体温异常升高的程度也不同。临床使用中通常采用热原检查以保证注射剂不会产生热原反应，对静脉注射制剂具有重要意义。

（四）细菌内毒素检查法

本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素检査包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验。当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验结果为准。本试验操作过程应防止内毒素的污染。

三、微生物污染的途径与预防措施

药物在生产、运输等过程中可能被所接触的空气、物料、人员、设备等污染。应针对不同污染途径及污染源采取相应有效的措施并定期进行检查，以评估防菌、灭菌的措施是否适用、有效，确保药物制剂符合药品卫生标准。

（一）生产物料的选择与处理

药物制剂的生产物料主要包括原料、辅料、包装材料等。

1.原料

中药制剂生产的原料主要为中药饮片，包括植物的根、茎、叶、花和果实以及部分动物组织等。由于其来源复杂，本身带有大量微生物等杂质，并在加工、运输等过程中受到进一步污染，因此，对饮片须处理得当。首先，对饮片进行净选、加工处理；其次，应根据饮片的不同性质，分别采取不同的灭菌方法。对于含有热敏性成分的饮片，可以采取气体灭菌、辐射灭菌、酒精喷洒等方法；对于不含热敏性成分的饮片，可以采取热力灭菌、微波灭菌等方法。此外，植物油脂、中药提取物等的应用也日趋广泛，但由于这类中药制剂原料属于饮片加工品，其纯度和洁净度均显著优于饮片，使用前可根据原料自身情况和目标制剂要求进行适当处理。

2.辅料

辅料是中药制剂中的成分之一，可分为固、液两种。部分固体辅料，如淀粉、蔗糖、糊精等常带有一定量的微生物并含有适合微生物生长繁殖的营养物质，因此在使用前必须经过适当处理；液体辅料有制药用水、乙醇等。制药用的纯化水、注射用水应符合《中国药典》现行版的各项规定。由于各种微生物或杂质的存在，其他来源的天然水须经处理后方可作为制药用水使用。

3.包装材料

包装材料种类繁多，性质各异，如金属、塑料、玻璃、纸类等。通常与药品直接接触的容器、盖子以及容器内填充物的洁净程度会直接影响药品的质量。包装材料在使用及保管过程中须采用适宜的方法对其进行消毒或灭菌处理。

（二）生产过程与贮藏过程的控制

1.环境空气

土壤、人和动物的代谢物及排泄物会在空气中产生微生物，进而对制药环境、物料等造成污染，从而对物料和药物制剂产生污染，影响药品的质量与药效。

因此，进入生产车间的空气必须净化处理，车间的洁净度级别须符合GMP的相应要求。通常采用如下措施：①对不同产品进行分区生产；②采用阶段性生产方式；③车间内设置必要的气锁间和排风系统；④在空气洁净度级别不同的区域应配以相应的压差控制；⑤避免未经充分处理的空气进入生产区污染药品；⑥在密闭系统下进行生产；⑦液体制剂的各个工序应在规定时间内完成；⑧半固体制剂及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件；⑨洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净标准以后才能开始。

2.操作人员的卫生管理

人员是药品生产过程中最大的污染源，对药品的质量存在着直接和潜在的影响。人员的毛发、皮肤、衣物和鞋帽等都会携带一些微生物，极可能对药品生产造成污染。因此，应严格按照GMP要求对操作人员的健康状况、个人卫生、工作服的清洗等进行控制。同时对人员健康进行监督管理，并建立健康档案，对于直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，并在以后每年至少进行一次健康检查。生产操作人员应对制定的卫生管理制度进行学习，使工作人员进行自我约束并对洁净室及整个安装系统的重要性有基本了解。妇女不可用粉质化妆品、头发喷雾剂、指甲油之类的化妆品，以减少污染。操作人员在生产过程中减少与生产无关的室内活动。任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服应选择不易产生静电且不易脱落纤维的材料，衣服的式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。工作衣物、鞋帽应定期换洗消毒。

3.设备与器具

按照GMP要求，采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程对设备进行清洁。直接接触药品的器具会直接影响药品的质量，因此应对其进行及时、彻底的清洗，清洗后应及时进行干燥，减少水分残留造成的交叉污染。必要时，对与物料直接接触的器具、设备表面的残留物进行检查。如洗手池、工具清洗池等设施，应定期进行清洗和消毒，以保持洁净，要求无浮尘、垢斑和水迹；洁净厂房的地面、墙壁、顶棚、门窗、各种管道及其他公用设施，墙壁与地面的交界处等应保持无浮尘的清洁状态；清洁工具用完后应及时清洗并消毒，对于布类材料应及时干燥并放置于通风良好的规定位置；对于生产过程中的废弃物应及时放入规定的容器中，密闭放在指定位置，按规定及时清除；同时，干燥设备的进风口应当配备空气过滤器，排风口应当有防止空气倒流的装置；对于器具的选择应当避免使用易碎、易发霉的工具，避免使用网面断裂的筛网。

4.运输与贮藏

应采取必要措施保证药品在整个流通过程中不受微生物污染。在药品的生产、储藏和运输中，应防止包装材料的破损；对于对温度湿度有特殊要求的物料，应按照规定的条件进行运输和贮藏；对于洁净的药材应使用洁净容器和包装；药物在投料前应确保其微生物限度检查符合规定；管理人员应对运输及贮藏过程中的卫生管理条例的实施负有监督及检查的责任，使药物在运输和贮藏过程中始终处于良好的卫生状态。