细胞因子是一类由细胞产生的、具有调节细胞功能的高活性、多功能的小分子可溶性蛋白质多肽，它不属于免疫球蛋白，也不属于激素和神经递质，它通过自分泌 （autocrine）、旁分泌 （paracrine）及细胞因子网络发挥作用，其功能是调控细胞增殖分化、生长代谢、调节免疫功能和生理活性，并参与病理反应等。

细胞因子业已被发现数十年了，近年来有关研究进展迅速，成为当今免疫学、生物化学和分子生物学领域最活跃的课题之一。迄今为止，各国学者已经从各自的研究中描绘出数百种细胞因子。自从20世纪80年代初期成功克隆出α、β干扰素的cDNA以来，已有数十种细胞因子的基因被克隆出来，而且每年都有几个新的细胞因子克隆化成功 （表12-1）。每一种细胞因子的来源远不止一种细胞，而同一种细胞因子又具有许多互不相关的生物学活性。众多细胞因子形成复杂的网络，在炎症性肠病的发生发展中起到重要作用，是目前研究的热点。

在炎症性肠病的病程中，炎症介质也起到了关键作用。在炎症过程中，有很多生物化学因子参与了炎症反应，这些生物化学因子即炎症介质。多数炎症介质通过与靶细胞上特异性受体结合而发挥其生物学效应，少数炎症介质具有酶的活性，如蛋白酶，或能介导毒性损害，如氧代谢产物等。炎症介质可刺激靶细胞释放新的炎症介质，新产生的炎症介质与原炎症介质可能具有协同作用或拮抗作用。多数的炎症介质半衰期很短，一经产生，会很快被灭活或清除。由于上述原因，正常情况下机体的炎症介质处于动态平衡状态。而在炎症性肠病中，这种平衡被打破，机体出现炎症反应，导致各种不同的损伤。

细胞因子与炎症介质都是炎症性肠病发病机制和治疗中的靶点，本章将简要概述其与炎症性肠病的关系。

目前国际上对细胞因子无统一规定的分类标准 ^［1］，通常根据其结构和功能将细胞因子分为以下六大类：

指主要来源于白细胞和其他一些细胞，并参与白细胞间相互作用的细胞因子。因最初发现来源于白细胞而得名，也参与免疫调节、造血、炎症反应等过程。

指由病毒和干扰素诱生剂诱导细胞产生的多糖，是被发现的第一个细胞因子。根据其来源、性质和活性，可分IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-ε、IFN-ω、IFN-κ等。

指能杀伤肿瘤细胞，使其出血坏死的因子。其家族成员约30个，主要的有TNF-α和TNF-β。

指刺激造血干细胞增殖、分化并形成相应细胞的因子。主要包括粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF，G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（stem cell factor，SCF）等。

指一类对不同靶细胞具有趋化作用的因子。根据其氨基端（N端）半胱氨酸的排列方式，可分为C、CC、CXC和CX3C四个亚家族。

指一类可促进相应细胞生长和分化的因子。主要包括转化生长因子β（transforming growth factor，TGF-β）、表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）等。

1.胞因子多为分子量从10-5kD的糖蛋白，由一个糖基、氨基和羧基末端构成。氨基端和羧基端的不同导致了细胞因子的异质性。糖基为其生物活性所必需，而且也决定细胞因子的理化性质。

2.与酶相比，细胞因子的生物活性相当稳定，多能在4℃条件下保存几个月，56℃存活10～60分钟，如IFN-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-8、TNF-α、TNF-β、GM-CSF、TGF-β和OncoM。有些细胞因子在pH为2时也很稳定，如IFN-α、IL-2、IL-4、M-CSF、GM-CSF、LIF和OncoM。而有些细胞因子，如IFN-γ，在酸性环境中却失活。

3.大多数细胞因子的基因定位已经清楚。生物活性相近的细胞因子多位于同一染色体上，如具有抗增殖作用的TNF和LT的基因都位于6号染色体，大多数与生血作用有关的细胞因子都定位于5号染色体长臂上，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、M-CSF和GMCSF。这种定位机制可能与细胞因子之间的协调作用有关。

4.细胞因子从不成熟的前体加上一个糖基信号肽而成为有活性的、成熟的多肽，再通过受体发挥作用。

5.大多数细胞因子都具有蛋白水解酶活性。

细胞因子与激素不一样，激素常常是一种特定细胞产生特定激素。但是，几乎没有一种细胞因子仅由一种细胞产生的。如IL-1可以由活化的B细胞、NK细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞、树突状细胞、角质细胞、关节滑液细胞、肾小球细胞、软骨细胞、T 淋巴细胞及胸腺上皮细胞等细胞生成，几乎是所有细胞都可以产生IL-1。细胞因子的这种多源性，不仅弥补了其作用短暂的不足，而且也形成了一个互相影响的细胞因子网络，凸显出协同或拮抗作用。

细胞因子生成的另一特点是连锁性，即一种细胞因子能刺激或抑制另一种细胞因子的产生。如IL-1作用于小鼠胸腺细胞，可以诱导IL-2生成。TNF和IL-1都能诱导多种细胞产生IL-6、GM-CSF、IL-8、M-CSF。TNF-α可刺激TNF-β产生，IFN-α可刺激IL-1产生。IL-4和IL-6分别抑制TNF和IL-1产生。

细胞因子生成的连锁性，表现出其作用的协同性或拮抗性。若出现协同性，往往是协同作用的效果大于单个细胞因子作用之和。

大多数细胞因子的命名都基于其最初被发现时的生物活性，当获得其基因重组产物后，却发现许多细胞因子是同一种物质，如IL-1就有十几个名称，即许多细胞因子都是多功能的。如TGF-β，几乎对所有细胞均有作用，它可增加间质蛋白合成、调节肌肉形成、参与骨骼形成、增强单核细胞功能、抑制淋巴细胞增殖、拮抗IL-1、IL-2、IL-3及TNF功能。TGF究竟发挥何种作用，取决于细胞类型、分化状态、生长条件及其他细胞因子的存在。可以认为，细胞因子在细胞之间传递信息，改变着细胞的行为。这种作用的多效性构成了机体复杂的细胞调节网络基础。

细胞因子的生物活性很强，有效浓度在10 ^-10～10 ^-4mol/L之间，半衰期仅几分钟。如此微量的物质能引起非常明显的功能效应，与其作用方式有关。细胞因子通过自分泌和旁分泌发挥作用。IL-2是自分泌作用的典型例子，T细胞产生IL-2，后者又作用于T细胞，促进 IL-2受体的表达，IL-2与其受体作用后又进一步促进IL-2产生，于是使IL-2作用强度明显增加。另外，IFN-γ和IL-2可刺激单核巨噬细胞产生TNF-β，还可使巨噬细胞处于激活状态，产生更多TNF和其他细胞因子，从而发挥更强的细胞毒作用。

对刺激因素反应迅速是细胞因子的又一特点。例如，当失血时，造血集落刺激因子含量迅速增加，造血前体细胞的定向分化加速，并促进骨髓、肝窦血细胞进入血液循环，从而纠正由失血带来的不良后果。由抗原刺激所引起的多种白细胞介素的合成及分泌，可对机体免疫系统及其他系统产生快速影响。

即使在某一细胞内，某一特定分子的作用也需视周围环境条件而定，即依赖于其他效应分子和受体的存在。如TGF-β，在EGF存在时，显示出抑制成纤维细胞生长的作用；而在PDGF存在时，则显示出促进其生长的作用。细胞因子的作用，还取决于靶细胞的分化和发育阶段和状态。例如，TGF-β刺激早期人胚胎成纤维细胞的有丝分裂，却抑制晚期胚胎中成纤维细胞的有丝分裂。

细胞因子具有生理和病理双重作用，其生理作用广泛，如白细胞介素对免疫系统的调节，造血生长因子对血细胞的再生作用，干扰素的抗病毒作用，TNF的抗肿瘤作用等。另外，细胞因子的病理学作用也引人注目。如IL-6参与骨髓瘤的生长；TNF与感染性休克、恶病质和各种炎症有关；TGF-β与自身免疫性疾病有关等。业经证实，自身免疫性疾病、肿瘤、神经系统疾病的发生均与细胞因子有关。

细胞因子通常在细胞内并无储存，当激活物作用于细胞后，启动细胞因子基因活化，经转录翻译合成细胞因子。细胞因子的合成及分泌是一个短暂、自我调节的过程。

细胞因子发挥广泛、多样的生物学功能，首先需与靶细胞膜表面的特异性受体结合。细胞因子所能显示的作用范围和生物学效应取决于细胞表面细胞因子受体的表达和相应细胞的分布。近年来，由于近代分子生物学技术的应用，对细胞因子受体的分布、分子量和配体结合部位的研究都取得了令人瞩目的进展。

大多数细胞因子受体的功能和结构与神经递质受体不同。前者的功能是介导细胞增殖、分化和增长，而神经递质受体主要通过开放离子通道和引起细胞电位改变来调节细胞功能。二种受体的结构区别主要表现在跨膜部分。细胞因子受体只有单个跨膜序列，而神经递质却有7个跨膜序列。这种结构的不同与功能有关。细胞因子受体的单跨膜区结构，决定了其功能不是直接改变膜构象，而是通过受体构象变化，介导胞外信号向胞内传递。多数细胞因子受体本身就是蛋白激酶。在未与配体结合时，酶活性很低，一旦与配体结合，活性增强，引起受体自身磷酸化。其磷酸基团结合部位在酪氨酸上。当酪氨酸磷酸化后，受体的蛋白激酶活性明显增强，并使其他蛋白底物磷酸化，故又被称为“受体酶（receptor enzyme）”。

大多数细胞因子至少有两种亲和力，即高亲和力和低亲和力。IL-2R较特殊，它具有三种亲和力。IL-2R由α和β两条链组成，IL-2Rα为低亲和力，IL-2Rβ亲和力较高。当二条链同时存在时，亲和力最高。IL-2与低亲和力受体结合迅速，解离也迅速，与高亲和力受体结合迅速，解离却缓慢。而与中亲和力受体结合缓慢，解离亦缓慢。这种现象的生理意义目前还不十分清楚。据推测，IL- 2Rα与 IL-2迅速结合后，再交给IL-2Rβ，产生效应。

此外，细胞因子受体与神经递质受体不同的是，一种神经递质只与一种受体结合，而有些细胞因子受体却可以与另一类细胞因子结合，如 FGF可以作用于EGF受体，从而引起与EGF相似的生物学效应。

大多数细胞因子受体为跨膜的糖蛋白，其结构分为三部分，胞外配体结合区、跨膜区和胞内区。胞外区的功能主要是结合特异配体，参与受体构象变化和信号的跨膜传递。跨膜区的功能是联结受体的胞内区和胞外区，并将受体锚定在细胞膜上。一般认为该区在跨膜信息转导中不起重要作用。胞内区有激酶类和非激酶类之分，它们在信号转导中发挥重要作用。根据受体的结构和功能，可将细胞因子受体分为若干类。

该型受体的共同特征是细胞内区具有PTK结构及若干个自身磷酸化位点。磷酸化部位为酪氨酸残基 （tyr）、PTK活性区为受体分子中的高度保守部分。受体的自身磷酸化对PTK活性有正调节作用。此外，该型受体也具有几个蛋白激酶C （PKC）或丝/苏氨酸蛋白激酶底物的位点，这些部位的磷酸化，可降低受体与配体的亲和力，并抑制 PTK 的活性。

该型受体家族包括IGF-1R、EGFR、PDGFR、M-CSFR、FGFR、NGFR和HGFR等几种类型。

该类受体包括NGFR、IGF-ⅡR、TGF-βR、IL-2βR、IL-3R、 GCSF和GM-CSFR及EPOR等。该类受体的胞内区缺乏PTK活性，其跨膜信号传导的确切机制，可能与通过另一类激酶传导信号有关。

此外，还有一类趋化因子受体家族也不具有PTK活性，包括IL-8、MCP-1、MCP-3、MIP-1、 PAF等。该型受体是具有七个跨膜区与G蛋白偶联的受体。有些趋化因子可能有共同的受体，即一种趋化因子可结合一种以上的受体。

细胞因子受体活化后，在细胞内引起多种效应，包括蛋白激酶活化、蛋白质磷酸化、离子运动和交换、磷脂酶激活、蛋白质和 DNA合成增加等，最终导致细胞增殖和分化效应。这一系列反应可能是一个不间断的级联反应，最后将信号传递至细胞核内。

PTK信号传递途径的激活始于细胞因子与受体膜外部分结合。这种结合使受体在膜上聚合，并随之发生受体蛋白胞内段的酪氨酸残基磷酸化，同时便具有催化其他蛋白质磷酸化的性质。其底物包括磷脂酶C （phospholipase C，PLC）、Ras GTP 酶活化蛋白 （Ras GAP）、磷脂酰肌醇3激酶（CPI-3K）、Raf-1激酶（Raf-1K）、有丝分裂素激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、细胞内非受体型PTK和与PTK作用相反的细胞内酪氨酸蛋白磷酸酶。上述酶活化可启动下述信号传递通路：①激活PLC，从而使磷脂酸肌醇-4、5-二磷酸 （PIP ₂）分解为二酰甘油（CPKc）和IP ₃，前者调节一系列生理过程，IP ₃导致Ca ²⁺ 释放，启动细胞内Ca ²⁺系统，调控许多生理过程；②调节 Ras 通路，当 RasGAP 磷酸化后，使Ras蛋白和GPT结合而具有活性，后者相继激活Ras-1K、MAPK激酶。MAPK具有广泛催化活性，介导核内信号传递过程，使DNA合成增加。酪氨酸蛋白激酶受体家族多通过此途径传导信号。

有些细胞因子受体缺乏酪氨酸酶活性，而借助于JAKs家族蛋白实现信号传导。JAK是Janus kinase的简称。目前，已发现4个JAKs家族成员，JAK1、JAK2、JYK2和JAK3。当细胞因子与受体结合后，诱发受体蛋白二聚化，导致JAKs自身磷酸化，活化的JAKs再催化底物蛋白，将信号继续传递至信号转导和转录激活因子（signal tranducers and activators of transcription，STATs），使之磷酸化。活化的STATs穿过核膜，与特定的反应元件结合，调节DNA转录。

趋化因子受体家族与其他细胞因子受体不同，该受体家族偶联G蛋白。当G蛋白与GTP结合后，活化腺苷酸环化酶，通过cAMP依赖的蛋白激酶使某些特异的转录因子磷酸化，从而调控基因转录。也可通过IP3和DAG进行信号传导。

细胞因子具有广泛的生物学效应，一种细胞因子可有多种生物学效应，多种细胞因子又可有相同的生物学活性。一种细胞可以产生多种细胞因子，多种细胞因子又可能作用于同一种细胞。各种细胞因子之间具有直接的、间接的、协同的和拮抗的效应，使得细胞因子的作用更为复杂。现将细胞因子主要的生物学效应概述如下 ^［4-6］。

炎症性肠病的炎症反应与细胞因子有关 ^［7］。促炎细胞因子（Th1、Th17细胞因子）可导致或加剧炎症反应，而抗炎细胞因子（Th2细胞因子）可通过免疫和非免疫机制来拮抗炎症反应。鉴于细胞因子在炎症过程中的调节作用，生物治疗方法已开始用于各种不同的疾病，包括IBD。由于细胞因子无化学制剂的毒副作用，其过敏反应也很少发生，其应用前景正受到重视。

为维持肠平衡，正常肠黏膜免疫系统必须维持促炎细胞因子或诱导细胞因子（inductive cytokine）与抗炎细胞因子或调节细胞因子（regulatory cytokine）网络的平衡。当肠抗原物质如细菌产物、刺激肠黏膜时，促炎细胞因子和诱导Th1趋化的细胞因子对抗原呈递细胞（巨噬细胞、树突细胞）细胞因子释放，起到多向性作用。IBD的肠道炎症反应可由IL-1、IL-6和TNF-α介导，主要由巨噬细胞分泌，其主要作用：①对中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用；②通过黏附分子作用增加白细胞对血管壁的黏附性；③激活巨噬细胞；④激活T、B淋巴细胞，具有上调免疫反应的作用；⑤促使巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞合成PGE ₂、PGI ₂增加；⑥刺激单核细胞产生细胞因子；⑦使内皮细胞分泌血小板激活因子（PAF）增多；⑧导致机体发热、恶病质，增加机体代谢率；⑨促进急性炎症期的蛋白质合成。IL-1，IL-6和TNF-α的许多生物学作用是相同的，如三者均能增加细胞代谢，诱导急性炎症期蛋白质合成，并有致热作用。然而，三者也各有特点，如TNF-α能激活内皮细胞，诱导产生IL-1、IL-6，刺激内皮细胞分泌PGI2、PGE ₂和PAF，产生发热，而IL-6主要诱导急性炎症期蛋白质合成。这些促炎细胞因子激活肠固有膜免疫细胞，刺激肠上皮细胞（IEC）和巨噬细胞分泌化学因子，在肠黏膜建立趋化梯度，促进白细胞聚集、游出肠内皮细胞。同时，抗原呈递细胞（主要是巨噬细胞）释放的Th1趋化的细胞因子（IL-12，IL-18，TNF）激活原始上皮和固有膜内T淋巴细胞，促进分化。这些被激活的Th1细胞分泌Th1细胞因子（IL-2，IFN-γ，LT），进一步加重肠道炎症和迟发的高敏免疫反应。

促炎细胞因子和抗炎细胞因子都参与了机体的免疫反应，前者包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、IL-27、TNF-α、IFN-γ等，后者包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TGF等；在正常肠黏膜中，它们之间形成复杂的细胞因子调节网络，直接或间接作用于靶细胞，并维持着巧妙的平衡。在IBD患者中，这种平衡被打乱，大量的炎症细胞因子长期作用于肠道黏膜导致炎症的发生。

TNF-α是其中最广为人知的细胞因子之一，可以诱导细胞浸润、分化，调节多种信号传导，导致黏膜损伤 ^［8］。TNF-α在肠道内的许多生物学特性主要与黏膜炎症有关，包括诱导肠上皮细胞分泌化学因子，破坏肠上皮屏障以及肠上皮细胞的凋亡的发生 ^［9，10］。动物实验已证实在结肠炎的模型中，阻断TNF可显著改善疾病的严重程度。诱导TNF缺陷小鼠所产生的结肠炎的炎症程度较正常小鼠有明显削弱 ^［11］。

IL-10能抑制NK细胞、Th1细胞反应和巨噬细胞的细胞因子合成，是拮抗Th1细胞的关键性细胞因子。体外实验证实IL-10能有效地抑制Th1的免疫应答，敲除IL-10可导致由Th1细胞介导的类似于CD的自发性结肠炎 ^［12］。

IL23与IL23R结合后激活Thl7细胞，促进促炎细胞因子IL-17的分泌 ^{［13，14］}。IL-17可以刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、上皮细胞分泌多种促炎介质如IL-1、IL-6、TNF和细胞因子等，从而造成肠道的慢性炎症反应，在UC的发病中发挥重要作用。

IL-35属于IL-12家族，是具有抑制功能的信号分子，可诱导Th1细胞的生成，促进Treg细胞的增殖，抑制Th17细胞的分化及IL-17的产生。而这些功能都与IBD相关，具体机制尚有待进一步研究。

TGF-β可刺激成纤维细胞增殖、间质蛋白合成及内皮细胞基质蛋白合成，调节多种免疫与非免疫细胞的功能，是IBD肠道组织中主要的抗炎因子。缺乏TGF-β的小鼠可发生自身免疫性疾病。在结肠炎模型中抑制Smad7可能促进TGF-β的抗炎作用，从而达到抑制结肠炎的目的 ^［15］。

细胞因子的变化，反映了免疫反应的类型和调节程度，但这些变化不能视为炎症简单的标志物，也不能反映原发病因。

IBD肠黏膜存在促炎细胞因子与抗炎细胞因子，Th1细胞因子与Th2细胞因子的失衡，在IBD发生发展过程中发挥重要作用。因此，可利用细胞因子网络的平衡来治疗疾病。

TNF在肠道内的许多生物学特性主要与黏膜炎症有关，包括诱导肠上皮细胞分泌化学因子，破坏肠上皮屏障以及肠上皮细胞的凋亡的发生 ^［9，10］。动物实验已证实在结肠炎的模型中，阻断TNF可显著改善疾病的严重程度。诱导TNF缺陷小鼠所产生的结肠炎的炎症程度较正常小鼠有明显削弱 ^［11］。目前，TNF在CD中的关键作用已被证实，使用TNF单克隆抗体（infliximab）可显著改善该病的炎症程度。infliximab治疗CD有较好的临床疗效，能有效诱导和维持临床缓解，促使内镜下黏膜愈合和组织修复，促使瘘管闭合，降低手术率。2013年AGA指南强等级推荐单药抗TNF-α用于中重度CD诱导缓解和维持缓解治疗。目前临床上倾向于联合硫唑嘌呤诱导IBD缓解治疗，其主要目的是增强疗效，降低抗英夫利昔抗体的出现 ^［16］。另外两种TNF的单克隆抗体adalimumab及certolizumab也已获得美国FDA批准应用于临床，且疗效已初现端倪。

针对IL-2受体的药物如单克隆抗体daclizumab与basiliximab已用于IBD的临床治疗，静脉输注可获得临床缓解 ^［17］。

IL-12家族在诱发大鼠结肠炎中起重要作用，抗IL-12单克隆抗体可减轻2，4，6-三硝基苯磺酸诱发的大鼠结肠炎；目前IL-23抑制剂已用于IBD的治疗 ^［18］。

IL-10具有抗炎和免疫调节作用，主要是抑制肠黏膜由巨噬细胞、DC细胞、T细胞和NK细胞分泌。重组人细胞因子IL-10能诱导调节性T细胞的分化，抑制肠黏膜免疫反应。注射IL-10对于部分CD患者有作用，但是有一部分患者无效，尚有待进一步研究 ^［19］。

重组人IL-11可抑制炎症反应；用于激素依赖性CD的治疗，也可达到缓解 ^［20］。

总之，开发细胞因子疗法对IBD治疗、维持正常的肠平衡、促炎细胞因子/诱导性细胞因子与抗炎细胞因子/调节性细胞因子网络的平衡，均具有重要意义。但应用生物制剂的远期安全问题仍有待进一步研究，我们需要合理恰当地使用细胞因子疗法。

目前，对炎症介质的分类并无统一的标准，通常根据参与炎症反应的炎症介质来源将其分为两类：来源于细菌及其产物的外源性炎症介质和来源于细胞和体液的内源性炎症介质。在内源性炎症介质中，体液性介质包括补体系统、激肽系统和凝血系统产生的介质，这些体液性介质一般以前体形式存在，需经一系列蛋白水解酶等裂解而被激活，成为具有生物活性的介质。细胞源性的介质主要包括血管活性胺、花生四烯酸（arachidonic acid）代谢产物、细胞因子、血小板活性因子、溶酶体成分和一氧化氮氧代谢产物等，这些细胞源性介质通常存在于细胞内颗粒中，在炎症刺激的作用下由细胞合成或分泌发挥作用。

1.适当浓度的炎症介质作用于机体，可引起炎症反应。

2.多数炎症介质通过与靶细胞表面的受体结合发挥其生物活性作用，然而某些炎症介质直接有酶活性或者可介导氧化损伤。

3.炎症介质可作用于一种或多种靶细胞，可对不同的细胞和组织产生不同的作用。靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎性反应。

4.炎症介质的过多或缺乏对炎性反应有可遇见的影响。

5.炎症介质是受到精细调节的。炎症介质激活或分泌到细胞外后，其半生期十分短暂，很快衰变、被酶降解灭活，或被拮抗分子抑制或清除。

不同的炎症介质具有不同的生物学效应，它们可作用于多种靶细胞上，与靶细胞上特异性受体结合而发挥其生物学效应（表12-2）。

近年来研究发现，许多炎症介质与炎症性肠病发病相关，包括花生四烯酸代谢产物、血小板活性因子和一氧化氮等。

二十碳脂肪酸，即廿烷，是一类源于细胞膜磷脂的脂肪酸。在哺乳动物，二十碳脂肪酸由花生四烯酸产生，所以也被称为花生四烯酸代谢产物。二十碳脂肪酸包括前列腺素（prostaglandins，PG）、白三烯（leukotrienes，LT）和血栓素（thromboxanes，TX）等。

花生四烯酸是一种不饱和脂肪酸，由细胞膜磷脂经磷脂酶A ₂催化所产生 ^［22］。磷脂酶A ₂存在于细胞的胞质中，以巨噬细胞的含量最多。炎症反应时，一些可使细胞活化的因素能激活细胞内磷脂酶A ₂，产生大量的花生四烯酸。花生四烯酸的代谢途径常被分为环氧化酶途径、脂氧化酶途径和细胞色素P450途径 ^［23］。环氧化酶途径的反应步骤大致为，花生四烯酸由环氧化酶（cyclooxygenase，COX）催化，生成环过氧化物，即前列腺素G ₂（PGG ₂），PGG ₂经氧化酶进一步转化为前列腺素H ₂（PGH ₂）。PGH ₂在不同组织特异酶作用下，分别在血管内皮细胞内转化为前列腺素I ₂（PGI ₂），在肥大细胞内转化为前列腺素E ₂（PGE ₂），在血小板内被转化为血栓素（TXA ₂），以及前列腺素D ₂（PGD ₂）和F ₂（PGF ₂）。脂氧化酶途径为，花生四烯酸在5-脂氧酶（lipoxygenase）和脂氧酶活化蛋白（FLAP）作用下，产生一组过氧化衍生物，如在中性粒细胞内，花生四烯酸被催化，产生5-氢过氧化衍生物（5-HPETE），随后进一步还原为5-HETE，或转化为各种白三烯（leukotriene，LT），包括LTA ₄、LTB ₄、LTC ₄、LTD ₄和LTE ₄等。细胞色素P450途径为，花生四烯酸在细胞色素P450表氧化酶的作用下生成表氧化二十碳三烯酸（EETs），在细胞色素P450羟化酶作用下生成羟基二十碳四烯酸（HETE）。体内每种细胞都能合成上述多种二十碳脂肪酸，只不过不同细胞合成的二十碳脂肪酸种类及量有所不同。一般而言，二十碳脂肪酸的半衰期很短，并通过细胞的自分泌或旁分泌作用发挥其生物学活性 ^［24］。

如前所述，前列腺素由花生四烯酸经COX催化所产生。COX有两种同型异构体，即COX1和COX2，COX1呈结构型表达，分布于胃肠道黏膜组织细胞中 ^［25］，一般认为，COX1所介导产生的前列腺素有助于胃肠黏膜的保护。COX2是一种诱生性酶，在生理情况下多数组织不表达，炎症反应时，由炎症局部的细胞因子、生长因子和炎症介质等诱导组织细胞所产生。一些前列腺素为血管扩张剂，与其他炎症介质如组胺等一起，参与水肿的形成，前列腺素能增加神经感受器对痛觉的敏感性，参与了炎症反应。

前列腺素对胃肠道黏膜的保护起重要作用，非甾体类消炎药（NSAID）抑制胃肠道前列腺素的合成，并造成上消化道黏膜溃疡性损伤，说明前列腺素能保护胃黏膜，避免溃疡的发生。随后动物实验的研究发现，小剂量的前列腺素能保护上消化道和下消化道，抑制黏膜炎症的发生，说明前列腺素能增强肠黏膜的抗损伤能力。前列腺素也具有抗炎症功能，如增强消化道黏膜抵抗力、抑制肠道炎症等。抑制前列腺素的合成，会导致上消化道出现溃疡等损伤，加重小肠和结肠的炎症反应，诱导IBD复发，其原因是由于抑制前列腺素合成，抵消了前列腺素对胃肠黏膜的保护作用 ^［26］。

前列腺素在IBD发病中的作用及对IBD是否具有治疗作用等问题，一直是IBD临床研究的热点。研究发现，UC患者炎症肠道的上皮细胞表达COX2，直肠活检组织中前列腺素浓度明显增高，并且炎症肠黏膜所表达的前列腺素主要由COX2产生。选择性COX2抑制剂应用于IBD患者中可产生不同的效果 ^［27］。有报道称，选择性COX2抑制剂能加重结肠炎病情，并使缓解期的结肠炎复发。而另一项在27名IBD患者的研究中，仅有2例使用COX2抑制剂后发生复发 ^［28］。应用COX2抑制剂的缓解期UC患者复发率与应用安慰剂患者相比，其复发率并无明显区别 ^［29］。

很多研究认为前列腺素对消化道黏膜细胞具有保护作用 ^{［30，31］}。Goldin等 ^［30］进行了应用PGE ₂类似物维持UC缓解的临床实验，研究中24例UC患者被分为两组，一组接受磺胺吡啶治疗，另一组接受PGE ₂类似物治疗，结果12例接受PGE ₂类似物治疗的患者在治疗开始的4周内有5例复发，而接受磺胺吡啶治疗的患者仅2例复发；为期28周的治疗结束后，PGE ₂类似物治疗组患者全部复发，磺胺吡啶治疗组10例患者仍然维持缓解。该研究说明，PGE ₂类似物对IBD维持治疗可能没有效果，不能有效地预防UC的复发。不过，在探讨前列腺素类似物的药物治疗效果时，需考虑这些药物的副作用，例如前列腺素类似物刺激上皮细胞分泌，导致患者腹泻等。对于前列腺素是否能应用于临床治疗IBD，可能需要今后研制出了针对各种前列腺素受体的特异性激动剂进一步证实。

血小板活性因子由细胞膜磷脂经磷脂酶催化产生，血小板、白细胞、肥大细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和神经细胞等多种细胞在炎症反应时能合成PAF ^［32］。

活动性IBD患者外周血血小板数量常增多，血小板的功能活性增强，并且血小板分泌PAF的量增加 ^［33］。PAF能作用于很多种细胞和器官，具有广泛的生物学功能，包括：聚集血小板、调节平滑肌细胞张力、激活中性粒细胞、趋化嗜酸性粒细胞等。并且，PAF能上调白细胞表达β ₂整合素，内皮细胞膜表面表达的PAF可以作为黏附分子黏附白细胞。实验发现PAF具有潜在诱导胃溃疡发生的作用，说明PAF对消化道黏膜的抵抗力有一定的影响。内毒素诱导的休克、出血性休克及肠道缺血再灌注发生后，PAF刺激白细胞黏附血管内皮细胞、激活中性粒细胞释放活性氧产物，参与对消化道黏膜的损伤。如果用PAF受体拮抗剂预先处理动物，能明显减轻上述休克所造成的消化道黏膜的损伤。PAF对消化道黏膜的损伤作用，可能是经促进其他炎症分子的产生，如白三烯肽和血栓素等。

动物实验表明，PAF参与了实验性结肠炎的发病，而IBD患者炎症肠道也可产生大量的PAF。Hocke等 ^［34］发现，UC和CD患者粪便中PAF含量明显高于正常人，并且粪便中PAF含量与内镜下肠道炎症指数成正相关。Guimbaud等 ^［35］做了类似的实验，发现UC患者炎症肠道灌洗液中PAF浓度明显增高，并与肠道局部炎症程度相关，而CD患者炎症肠黏膜活检组织中PAF含量增高，但与疾病活动指数没有相关性。有学者认为，由于肠道增高的PAF来源于炎症肠黏膜，粪便中PAF含量可以作为反映IBD病情严重程度的指标。但有学者发现，活动性UC患者肠黏膜活检组织中PAF含量与正常人及UC缓解期患者没有差异。

也有学者检测了UC患者血清中PAF表达水平的变化，实验发现活动期UC患者PAF表达水平明显高于缓解期组和正常对照组，且其含量与活动期CAI评分呈正相关 ^［36］。类似的研究也表明，活动期UC患者血清PAF水平明显升高，可作为判定UC患者疾病活动的指标，有利于IBD的监测和随访。

PAF受体拮抗剂对IBD治疗作用的相关研究较少。UR-12476是一种包含5-ASA和UR-12715的复合物，它可以拮抗PAF的活性；将UR-12476用于IBD动物模型中，可以发现它有明显的抗炎作用 ^［37］。Stack等 ^［38］做了PAF受体拮抗剂（SR27417A）治疗151例活动性UC的安慰剂对照临床观察实验，实验结果表明，PAF受体拮抗剂的安全性很好，不过其临床治疗效果不明显。

一氧化氮（nitric oxide，NO）由一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）催化L-精氨酸而产生，NO半衰期很短，在有氧和水的环境中仅能存在6～10秒，便与亚铁血红素结合而失活，最终代谢成为亚硝酸盐和硝酸盐。NOS分为两种，即固有型一氧化氮合酶（cNOS）和诱导型NOS （iNOS）。生理情况下，NO由cNOS产生，并且产生的量很少。cNOS分为存在于内皮细胞的内皮细胞型NOS（eNOS），以及主要存在于神经细胞的神经型NOS（nNOS），其中半数以上的肠道神经细胞含有nNOS，另外肠上皮细胞也表达nNOS，eNOS表达于平滑肌细胞如食管下段括约肌。iNOS与前几种NOS不同，iNOS的活性为非钙/钙调蛋白依赖性。iNOS主要在炎症状态时活化的单核细胞和中性粒细胞内表达，炎症反应时，肠上皮细胞也表达一定数量的iNOS。

NO具有很多生理功能，其在消化系统的生理功能包括 ^［39］：调节血管平滑肌、肠道平滑肌张力，调节胃肠液分泌，参与消化道运动、神经传导和黏膜屏障的调节等。在胃肠道组织中，NO产生的量不同，对消化道的影响也不一样。如果NO生理性少量产生，其对消化道具有保护作用，如果NO病理性大量产生，NO对消化道有害，参与胃肠道组织的损伤。

一些临床实验研究了CD和UC患者肠道NO的产生情况。由于NO非常不稳定，半衰期很短，需要很敏感的实验来检测NO。Goggins等 ^［40］用12小时尿亚硝酸盐（NO的代谢产物）作为NO产生的指标，发现大多数活动性IBD患者能检测出尿亚硝酸盐，而仅少数缓解期IBD患者和一般肠炎患者能检测出尿亚硝酸盐。另有学者应用选择性NO微电极检测了肠黏膜NO产物，发现UC患者炎症肠组织NO产物明显高于正常肠黏膜 ^［41］。IBD患者肠组织有硝基酪氨酸产生，说明肠组织中有过氧亚硝酸盐形成，进一步发现IBD肠上皮细胞中有iNOS表达和过氧亚硝酸盐形成。不过，所检测的NO代谢产物并不是在IBD发病时特异性增多，感染性肠炎和放射性肠炎患者尿亚硝酸盐量也增加。

直肠NO含量也是评价IBD治疗疗效的有效指标，越低的NO含量提示激素疗法的疗效越差 ^［42］。有学者收集IBD患者粪便进行检测，IBD患者直肠NO含量明显升高，而其代谢产物硝酸盐含量则是轻微升高；直肠NO含量与疾病活动度及稀便次数呈弱相关 ^［43］。

克罗恩病具有一系列的全身性表现，大小气道均可受累。呼出气一氧化氮（FeNO）可作为气道炎症的指标，不同临床分期和治疗方案的CD患者，其肺部受累不同，FeNO也有相应的改变，可作为CD的随访指标之一 ^［44］。活动期IBD患者的iNOS活动性升高，其黏膜及血浆NO水平也相应升高。Quenon L等 ^［45］也对50名CD患者进行了FeNO测定，结果提示活动期CD患者与缓解期及对照组相比，前者FeNO明显升高；在活动期CD患者中，应用激素患者FeNO值明显偏低。这提示FeNO可作为克罗恩病一个非侵入性的监测指标。

另一项研究则探讨了细胞因子与NO表达水平之间的关系，与健康人相比，IBD患者IFN-γ和IL-12含量上升，而这恰好与血清及肠黏膜NO含量上升呈正相关，有趣的是，NO含量与IBD患者的临床分期密切相关 ^［46］。

现在已有制药公司生产出高选择性iNOS抑制剂及NO清除剂，今后的临床研究有待于深入地探讨NO与IBD发病机制的关系。

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