三、病理学、发病机制和病理生理学
吸入香烟烟雾或其他有害颗粒、生物燃料、烟雾等，均可以引起肺部炎症。肺部炎症是机体一种正常的免疫反应，旨在对慢阻肺发展进行修复。这种慢性炎症反应可能产生肺实质破坏(如肺气肿)，破坏正常的修复和防御机制(如小气道纤维化)，这些病理变化导致肺过度充气和持续性气流受限的发生。
慢阻肺的病理变化常涉及中央和外周气道、肺实质、肺血管，主要病理改变包括慢性气道炎症、在不同部位特定炎症细胞的浸润增加、反复损伤和修复引起的肺结构变化。通常来说，气道炎症和结构改变与慢阻肺的严重程度相关，即使戒烟后，这种气道炎症仍持续存在。由于缺氧和炎症过程中释放各种生长因子和炎症介质，慢阻肺患者还可能出现心、脑等全身脏器的改变，全身性炎症在慢阻肺的多个合并症中起着重要作用。
尽管慢阻肺气道炎症放大的作用机制尚不明确，但可以肯定的是，部分归咎于基因因素。氧化应激和肺组织蛋白酶过度表达，可能会进一步加重肺部炎症反应。戒烟后肺部炎症持续存在的机制尚不清楚，其中自身免疫和肺部微生物迁移可能发挥一定作用。同时，炎症反应可发生于多种慢性合并症。慢阻肺肺实质的特征性病理变化为肺气肿，但发病机制很复杂，至今尚未完全明确，涉及炎症反应、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、细胞凋亡和遗传等多种因素。
大量研究表明，吸烟者和吸烟的慢阻肺患者体内存在氧化应激。氧化应激可能是慢阻肺的一个重要的放大机制，氧化应激的生物标志物(如过氧化氢、8-异前列腺素)在患者呼气、痰和全身循环中皆升高，尤其在急性加重时升高更显著。实际上，呼气时的膜脂质过氧化物并非只是代表肺部和气道的氧化应激产物，而是反映了全身氧化应激的水平。这些氧化剂都是由香烟烟雾和其他吸入性颗粒激活炎症细胞(如巨噬细胞和中性粒细胞等)所产生的，故抗氧化物对肺的防御机制至关重要。慢阻肺患者也存在内源性抗氧化物减少的现象，这源于转录因子Nrf2水平降低，其中Nrf2在许多抗氧化基因中发挥重要作用。总之，虽然目前氧化-抗氧化失衡在慢阻肺发病机制中的作用得到了重视，但其调节基因表达的机制和信号传导途径尚需进一步了解。
蛋白酶水解对肺组织有损伤破坏作用，而抗蛋白酶对蛋白酶具有抑制作用。正常情况下，蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免遭破坏的重要因素。业已证实，慢阻肺患者体内存在蛋白酶和抗蛋白酶失衡的现象。慢阻肺患者体内出现一些蛋白酶水平升高，这些蛋白酶来源于炎症细胞和上皮细胞。蛋白酶和抗蛋白酶失衡导致蛋白酶活性增强，蛋白酶可降解弹性纤维和其他细胞外基质成分。同时，还可发挥协助抗原呈递、刺激浆液和黏液的分泌、抑制凋亡细胞的清除、激活肿瘤坏死因子(TNF)等病理生理功能，参与慢阻肺的发生发展。弹性蛋白酶是肺实质的重要组成部分，由蛋白酶介导的弹性蛋白酶的破坏，是肺气肿发病的主要机制之一。
慢阻肺患者的外周气道、肺实质和肺血管巨噬细胞数量增加，同时激活中性粒细胞和淋巴细胞(包括Tc1、Th1、Th17和ILC3细胞等)使其募集也增加。部分慢阻肺患者可能存在嗜酸性粒细胞、Th2或ILC2细胞增多的情况，特别是哮喘-慢阻肺重叠(ACO)患者。上述炎症细胞和上皮细胞以及其他结构细胞可释放一系列炎症介质，参与炎症反应。
炎症介质是由多种炎症细胞、上皮细胞和结构细胞所分泌并参加协调细胞交互作用的胞外信号传导蛋白，不但作用于邻近细胞，也可通过血流影响远处细胞。慢阻肺患者体内各种炎症介质增加(包括蛋白酶、氧化物和毒性肽)，继而从循环中(通过趋化因子)募集炎症细胞，放大炎症过程(通过促炎细胞因子)，并诱导结构改变(如生长因子的参与)。与慢阻肺发病有关的主要细胞因子是白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，主要的炎症介质是白三烯B4(LTB4)。慢阻肺患者痰LTB4浓度增高，这主要是源于巨噬细胞，它是一种强有力的中性粒细胞诱导剂，能够诱导中性粒细胞启动一系列炎症反应。
细支气管周围和间质纤维化见于慢阻肺患者或无症状的吸烟者。在吸烟者或存在气道炎症的慢阻肺患者中，发现生长因子过度表达，炎症反应可能会先于纤维化或气道壁反复损伤本身，并可能导致肌肉和纤维组织的过度产生。这可能促使小气道出现结构破坏和气流受限，或可早于肺气肿。
尽管慢阻肺和哮喘均为慢性呼吸道炎症性疾病，但两种疾病涉及不同的炎症细胞、炎症介质和细胞因子网络。慢阻肺的气流阻塞通常呈进行加重且可能有部分逆转，而哮喘则以不同程度的可逆性气流受限为特征。慢阻肺和哮喘气流受限的表现之所以不同，可能与两者气道炎症存在的差异有关。慢阻肺气道炎症主要的效应细胞是中性粒细胞和CD8+T细胞，而哮喘气道炎症则以嗜酸性粒细胞和CD4+T细胞为主。就参与炎症的细胞因子来说，慢阻肺与哮喘也有很大区别。不过，一些慢阻肺患者具有与哮喘相似的特点，呈现伴有嗜酸性粒细胞增加为主的气道炎症。
随着人们对慢阻肺的深入剖析，目前对慢阻肺的发生发展、临床特征和病理生理有了更全面的理解。在慢阻肺病理学改变基础之上，可出现相应的慢阻肺特征性病理生理改变，包括黏液高分泌、纤毛功能失调、气流受限、肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压等。各种病理生理异常可以引起慢阻肺相应的临床症状，包括慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难，其中劳力性呼吸困难(活动后喘息)是慢阻肺的标志性症状。气道炎症和外周小气道(直径小于2mm的气道)狭窄会导致FEV1下降，肺实质破坏可以导致肺气肿、气流受限以及肺通气和换气功能下降。
肺容量增加是慢阻肺的典型特征之一。肺容量增加反映肺过度充气，气道炎症、纤维化和小气道黏液分泌增加等可导致FEV1降低，并且致使FEV1加速下降。外周小气道的气流受限会逐步引起呼气状态下气体潴留，最终导致肺过度充气。肺过度充气通常是指平静呼气末，肺容积超过正常的功能残气量(FRC)。依据其发生机制，可将过度充气分成静态过度充气和动态过度充气。
静态肺过度充气主要与慢阻肺肺的弹性回缩力降低有关。动态肺过度充气可发生于所有的慢阻肺患者，是引起肺容量增加的最常见原因，也是慢阻肺病理生理的核心部分。肺过度充气对慢阻肺患者的呼吸动力机制产生很多不利影响，静态过度充气降低了吸气量，通常与运动时肺动态过度充气相关，从而加剧呼吸困难和活动受限的程度。这些因素加重了内源性呼吸肌的收缩功能障碍。现认为肺过度充气多发生于慢阻肺的早期，是劳力性呼吸困难的主要机制。支气管扩张剂主要用于扩张外周气道，减少气体潴留，有助于减少肺容积、改善症状和运动能力。
气体交换功能异常导致低氧血症和高碳酸血症，在慢阻肺发病机制中发挥重要作用。一般来说，O2和CO2的交换能力随着病情进展而逐渐减弱。通气功能的减弱，也可能因为呼吸驱动能力减弱和/或死腔通气增加。肺通气功能降低可导致CO2潴留，这可能是由严重气流受限、肺过度充气和呼吸肌功能障碍共同所致。肺泡膨胀破裂，肺泡面积减少，引起通气功能异常和肺血管床减少，进一步加重通气/血流比例的异常。弥散功能减退和通气/血流比例失调是导致慢阻肺低氧血症的重要因素。
黏液分泌腺增大和杯状细胞增多，引起黏液高分泌。黏液高分泌可以导致慢性咳痰和咳嗽，是慢性支气管炎的特征之一。目前，黏液高分泌归咎于杯状细胞数量增加和黏膜下腺体增大，主要是由香烟烟雾和其他有毒物质对气道慢性刺激所致。多种炎症介质和蛋白酶刺激，使黏液分泌过多，其中多数通过表皮生长因子受体的激活而发挥作用。但是，黏液高分泌不一定与气流限制有关。相反，并非全部有症状的慢阻肺患者都呈现黏液高分泌状态。
肺动脉高压(PAH)是多种原因所致的肺循环压力异常增高的病症，可由多种心、肺和肺血管疾病引起。慢阻肺晚期常出现肺动脉高压，主要是因为缺氧引起肺动脉小血管功能性收缩，进而导致结构性改变，包括血管内膜增生以及平滑肌肥大和增生。慢阻肺患者气道出现血管炎症反应、内皮细胞功能受损、肺气肿和毛细血管床减少，可能进一步促进肺循环压力升高。肺动脉高压是发生肺源性心脏病(简称肺心病)的必经过程。肺动脉高压可导致右心室肥大，最终引起右心功能衰竭。通过CT扫描测量肺动脉直径，发现肺动脉直径与主动脉直径(PA∶A)比值>1是慢阻肺急性加重的独立危险因素，这表明肺血管因素在慢阻肺症状及其急性加重中起着极为重要的作用。
慢阻肺按病程，可分为急性加重期和稳定期。急性加重期指短期内咳嗽、咳痰、气短和/或喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等症状;稳定期则指患者咳嗽、咳痰、喘息等症状稳定或较轻。慢阻肺患者呼吸道症状加重，常由呼吸道感染(细菌和/或病毒)、环境污染或其他未知因素所诱发，其中细菌和/或病毒感染可导致慢阻肺气道炎症加重。在慢阻肺急性加重期，肺过度充气和气体潴留加剧，呼气流量减少，从而加重呼吸困难，常伴有通气/血流异常，导致患者缺氧加重。由于急性加重期气道炎症甚至系统性炎症加重，合并症可能会促使慢阻肺的病情恶化，如肺炎、肺癌、肺栓塞、脑卒中、冠心病、急性心力衰竭等。
大多数慢阻肺患者常伴有一种或多种合并症，包括肺部感染、肺癌、睡眠呼吸暂停综合征、支气管扩张症、心脑血管疾病、糖尿病和代谢综合征以及焦虑和抑郁症等，这些合并症对患者的健康状况和生存质量均产生重要影响。气流受限，尤其是肺过度充气和气道陷闭，可影响到气体交换乃至心功能。炎症介质的全身循环可能会导致骨骼肌功能障碍和恶病质，也可以引起或加重缺血性心脏病、心力衰竭、骨质疏松症、正细胞正色素性贫血、糖尿病和代谢综合征等合并症。
(周林福 李涛 胡蓉)