问题7
不适合ASCT的MCL患者是否需要以及如何进行维持治疗
对于不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，需根据患者的诱导治疗方案，以及可能的获益和风险，来选择是否及如何维持治疗。若诱导治疗为R-CHOP或BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）方案，建议R（利妥昔单抗）维持治疗2～3年或至疾病进展（PD）；若诱导治疗为BTK抑制剂或来那度胺联合R，或BR联合BTK抑制剂，建议诱导缓解后继续相应的靶向药物±R维持治疗至PD。
问题详解
对于因老年等各种原因不能接受ASCT的MCL患者，需根据患者的诱导治疗方案，以及可能的获益和风险，来选择是否及如何维持治疗。
对于不适合ASCT的MCL患者一线诱导治疗往往选择较为温和的治疗方案，包括R-CHOP、BR等免疫化疗方案，R2（来那度胺联合利妥昔单抗）、BTK抑制剂联合利妥昔单抗（R）等无化疗方案，以及BR联合BTK抑制剂的方案。
几项前瞻性随机对照研究及真实世界队列研究探索了不同免疫化疗缓解后MCL患者R单药维持治疗的价值。欧洲的Ⅲ期随机对照MCL Elderly研究[1]中，不适合ASCT的老年MCL患者经R-CHOP或R-FC（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）诱导化疗后进行R或干扰素α维持治疗至PD，结果发现，与干扰素α维持相比，R维持治疗显著延长了PFS（5.4年vs 1.9年）和OS（9.8年vs 7.1年），而且安全性良好（3～4级白细胞减少或感染发生率＜5％）。2016年随机对照MAINTAIN研究的亚组分析显示，120例MCL患者在BR方案诱导化疗后继续R维持治疗2年，PFS和OS均未获得进一步的改善[2]。2023年，Martin P等[3]发表的一项大样本真实世界研究结果显示，与679例BR诱导化疗后观察的患者相比，427例BR诱导治疗后接受R维持治疗MCL患者的疾病进展时间（time to next treatment，TTNT）和OS均显著延长，3年PFS率和OS率分别为74％ vs 51％，84％ vs 74％。与MAINTAIN亚组分析结果不一致的原因可能包括后者样本量大，包含更新的数据集；同时真实世界患者和入组临床研究的患者具有不同的临床特征等。综上，R-CHOP后R维持可延长OS，BR后R维持有一定争议，但基于近期真实世界研究，目前也建议R单药每2～3个月维持治疗1次，维持时间通常为2～3年，部分研究维持至PD。对于接受VR-CAP（利妥昔单抗+环磷酰胺+表柔比星+硼替佐米+泼尼松）、R-BAC500（利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷）等方案治疗的患者，目前尚无临床研究评价维持治疗是否获益。
与免疫化疗后R维持治疗不同，含来那度胺或BTK抑制剂的诱导治疗后通常采用相应的靶向药物±R维持治疗，有限的研究结果显示可能有生存获益，但需注意维持治疗相关的不良反应。一项多中心Ⅱ期研究入组38例中位年龄65岁的初治MCL患者，采用R2方案诱导治疗（来那度胺20～25 mg，每天1次，R共9次）后继续维持治疗（来那度胺15 mg，每天1次，第1～21天；R每2个月1次），直至PD或不能耐受，5年长期随访结果显示疗效满意（3年PFS率和OS率分别为80％和90％）且不良反应可控[4-5]。另一项Ⅱ期研究入组50例初治老年MCL患者，采用伊布替尼联合R治疗后伊布替尼单药维持治疗，3年PFS率和OS率分别为87％和94％，提示疗效较满意，但该研究中，22％的患者出现了3级房颤的不良事件，因此建议治疗前进行心血管风险评估[6]。一项Ⅲ期随机对照研究（SHINE研究）比较了老年初治MCL患者接受BR方案诱导化疗6个周期后R维持治疗（每2个月1次共2年），同时分别联合伊布替尼或安慰剂直至PD或出现不能耐受的毒性，与对照组相比，接受伊布替尼+BR诱导后继续R+伊布替尼维持治疗可显著延长患者的PFS（80.6个月 vs 52.9个月），但也观察到了更多的房颤、肺炎等与BTK抑制剂相关的不良反应[7]。二代BTK抑制剂泽布替尼无化疗方案也在探索中。BGB-3111-306研究（NCT04002297）是一项全球多中心Ⅲ期研究，计划入组500例初治不适合ASCT的MCL患者，随机分配至泽布替尼联合R和BR组，均治疗6个周期后进行泽布替尼单药维持或观察，主要研究终点为PFS，该研究已于2019年11月启动，目前正在进行中[8]。
（胡少轩撰写，邓丽娟审校）
参考文献
[1]Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle cell lymphoma (MCL): long-term follow-up of the randomized European MCL elderly trial [J]. J Clin Oncol, 2020, 38 (3): 248-256.
[2]Rummel MJ, Knauf W, Goerner M, et al. Two years rituximab maintenance vs. observation after first-line treatment with bendamustine plus rituximab (B-R) in patients with mantle cell lymphoma：First results of a prospective, randomized, multicenter phase Ⅱ study (a subgroup study of the StiL NHL7-2008 MAINTAIN trial) [J]. J Clin Oncol, 2016, 34：7503.
[3]Martin P, Cohen JB, Wang M, et al：Treatment outcomes and roles of transplantation and maintenance rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma：Results from large real-world cohorts [J]. J Clin Oncol, 2023, 41 (3): 541-554.
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[7]Wang ML, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 386 (26): 2482-2494.
[8]Dreyling M, Tam CS, Wang M, et al. A phase Ⅲ study of zanubrutinib plus rituximab versus bendamustine plus rituximab in transplant-ineligible, untreated mantle cell lymphoma [J]. Future Oncol, 2021, 17 (3): 255-262.