第一章
淋巴瘤的鉴别诊断与检查

问题1
2022版WHO淋巴瘤病理分型的更新要点有哪些

问题详解

《淋巴造血肿瘤WHO分类》（第5版）简称WHO-HAEM5，采用等级系统对疾病进行分类。该系统按规范水平递增的顺序命名疾病，包括大类（如成熟B细胞淋巴瘤）、族/类（如大B细胞淋巴瘤）、实体/类型［如弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），非特指型（not otherwise specified，NOS）］和亚型［如DLBCL，NOS，生发中心B细胞样（germinal center B-cell like，GCB）亚型］。分类顺序遵循细胞谱系的分化顺序，先是前体细胞肿瘤，接着是成熟恶性肿瘤。在特定族/类中，疾病进展通常从惰性类型开始，逐步向更具侵袭性的类型演变。与第4版修订版（WHO-HAEM4R）相比，为了防止淋巴瘤的过度诊断和提高对临床病理学不同类型的识别，WHO-HAEM5首次纳入了与淋巴瘤相似或需要重点鉴别诊断的非肿瘤疾病。同时，鉴于胚系肿瘤易感综合征（如共济失调毛细血管扩张症）与淋巴肿瘤相关，这些综合征也被纳入。此外，WHO-HAEM5对免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病的分类作出了重大调整。WHO-HAEM5中没有设置“临时类型”，因为根据定义，这些临时分类缺乏足够的证据支持。

一、在B细胞淋巴增殖性疾病与淋巴瘤分型方面的更新

1. 新增以B细胞增生为主的瘤样病变，包括以下五个类型：单中心卡斯尔曼病（Castleman disease）、特发性多中心卡斯尔曼病、卡波西肉瘤疱疹病毒/人类疱疹病毒8型（Kaposi sarcoma herpesvirus/human herpes virus 8，KSHV/HHV8）相关多中心卡斯尔曼病、IgG4相关疾病及其他淋巴组织反应性增生（包括生发中心进行性转化、传染性单核细胞增多症、女性生殖道反应性淋巴组织增生或淋巴瘤样病变和系统性红斑狼疮）[2-3]。

2. 增加以遗传学定义的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma，B-ALL）的新类型和亚型，包括罕见的B-ALL伴TCF3/HLF融合、B-ALL伴BCR/ABL1样特征、B-ALL伴ETV6/RUNX1样特征等。

3. 在肿瘤前和肿瘤性小淋巴细胞增殖性疾病中，保留单克隆B细胞淋巴细胞增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）；B幼淋巴细胞白血病（B-cell prolymphocytic leukemia，B-PLL）在WHO-HAEM5中不再被认可。以前被诊断为B-PLL的病例可归入：①套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的一种变异型，特征是存在IGH：：CCND1；②CLL/SLL的幼淋巴细胞进展，定义为CD5阳性的非套区B细胞肿瘤，外周血和（或）骨髓中有＞15％的幼淋巴细胞；③其他病例，现在归入“脾B细胞淋巴瘤/白血病伴显著核仁”。

4. 脾B细胞淋巴瘤/白血病伴显著核仁取代了“毛细胞白血病变异型”和“CD5阴性B细胞幼淋巴细胞白血病”[4]。

5. WHO-HAEM5认可两种淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）亚型，最常见的是IgM LPL/华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）型。非WM型LPL约占LPL的5％，包括具有IgG或IgA单克隆蛋白的病例，非分泌性LPL，以及未累及骨髓的IgM LPL。

6. 边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）：细胞遗传学和突变特征因解剖部位不同而异。原发皮肤MZL成为独立类型；黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma，EMZL）和结内边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）作为WHO-HAEM4R中的不同类型，在WHO-HAEM5中予以保留。儿童型结内边缘区淋巴瘤（pediatric nodal marginal zone lymphoma，pNMZL）升级为一个独立的类型。

7. 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）：从经典分级到生物学分组，包括FL、原位滤泡性肿瘤（in situ follicular neoplasia，ISFN）、儿童型FL和十二指肠型FL。WHO-HAEM5对FL的类型做了重大修改，将其分为3个亚型：经典型滤泡性淋巴瘤（classic follicular lymphoma，cFL）、滤泡性大B细胞淋巴瘤（follicular large B-cell lymphoma，FLBL）和滤泡性淋巴瘤伴罕见特征（follicular lymphoma with uncommon features，uFL）。基于文献[5]的广泛讨论和评估，围绕分级的可重复性及其在目前治疗时对个别患者的可疑临床意义进行讨论和评估，已不再强制要求FL分级。

8. 大B细胞淋巴瘤：WHO-HAEM5增加了新分类和新名称。

（1）WHO-HAEM5将“DLCBL/高级别B细胞淋巴瘤（high-grade B-cell lymphoma，HGBL）伴MYC和BCL2重排（HGBL with MYC and BCL2 rearrangements，DLBCL/HGBL-MYC/BCL2）”这个类型重新命名，以包含由大细胞、中间细胞或母细胞样细胞组成的有MYC和BCL2双重排定义的肿瘤[6]。具有MYC和BCL6双重排的淋巴肿瘤表现出更为多样的谱系，具有可变的基因表达谱和突变谱，与DLBCL/HGBL-MYC/BCL2明显不同[7-8]。因此，这些病例被排除，不再为“双打击”淋巴瘤，而根据其细胞形态学特征被分类为DLBCL-NOS或HGBL-NOS亚型。

（2）在WHO-HAEM4R中称为伴11q异常的伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）重新命名为伴11q异常的HGBL（HGBL with 11q aberrations，HGBL- 11q）[9]。

（3）免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤是WHO-HAEM5新引入的一个总括术语，用于确认一组侵袭性B细胞淋巴瘤的共同生物学特征，这些淋巴瘤是作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）、视网膜和免疫功能正常患者睾丸的原发肿瘤而出现的[10]。这个新的类型包括了CNS原发性DLBCL以及视网膜和睾丸的DLBCL。

（4）新增纤维素相关大B细胞淋巴瘤在WHO-HAEM4R中被归入慢性炎症相关的大B细胞淋巴瘤，因其形态特殊且预后良好而被设立为独立的类型。

（5）新增液体超载相关大B细胞淋巴瘤，与原发性渗液性淋巴瘤（primary effusion lymphoma，PEL）不同。

（6）纵隔灰区淋巴瘤（mediastinal gray zone lymphoma，MGZL）取代了WHO-HAEM4R中的术语“B细胞淋巴瘤，未分类，特征介于DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，cHL）之间”[11]。如具有类似MGZL的形态学和免疫表型特征，但发生在纵隔之外且不涉及纵隔的病例，具有不同的基因表达谱和脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）改变，归类为DLBCL-NOS。

9. BL：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）有重要意义，WHO-HAEM5建议区分为两种亚型，即EBV阳性BL和EBV阴性BL。

10. KSHV/HHV8相关B细胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤为WHO-HAEM5新的命名，包括KSHV/HHV8相关多中心卡斯尔曼病（KSHV/HHV8 associated multicentric Castleman disease，KSHV/HHV8-MCD）、KSHV/HHV8阳性嗜生发中心淋巴增殖性疾病（KSHV/HHV8-positive germinotropic lymphoproliferative disorder，KSHV/HHV8-GLPD）、PEL、体腔外PEL（extra-cavitary PEL，EC-PEL）和KSHV/HHV8阳性DLBCL（KSHV/HHV8-positive DLBCL，KSHV/HHV8-DLBCL）[12]。

11. WHO-HAEM5对免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病的分类作出了重大调整。新的标准化命名法建立在综合诊断方法的基础上，将所有相关数据合并到一个报告系统中，包括三个方面：①根据公认的标准和术语进行组织学诊断；②是否存在一种或多种致癌病毒；③临床环境/免疫缺陷背景。该命名法解决了不同免疫缺陷环境中类似病变的术语和诊断标准存在的不一致性，可以改善多学科团队之间的沟通，指导适当的临床管理和研究，并促进该领域新知识的融合。

二、在T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病与淋巴瘤分型方面的更新

1. 新增T细胞为主的瘤样病变包括三种不同的类型：Kikuchi-Fujimoto病（Kikuchi-Fujimoto disease，KFD）、惰性T淋巴母细胞增殖（indolent T-cell lymphoproliferative，ITLP）及自身免疫性淋巴细胞增殖综合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS）[13]。

2. T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma，T-ALL）：属于前体T细胞肿瘤，包括T-ALL/LBL、NOS和早期T前体淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。以往自然杀伤（natural killer，NK）淋巴母细胞白血病/淋巴瘤是一个临时类型，但由于缺乏明确可靠的诊断标准，已被取消。

3. 自然杀伤细胞慢性淋巴增殖性疾病已更名为自然杀伤大颗粒淋巴细胞白血病（natural killer cell large granular lymphocytic leukemia，NK-LGLL）。

4. 原发皮肤的T细胞淋巴瘤：原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤命名为原发皮肤肢端CD8+淋巴增殖性疾病。仍有少数病例不符合其他已知原发皮肤的T细胞淋巴瘤被归类为新增的类型——原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤-NOS，等待进一步研究以阐明其性质[14]。

5. 在WHO-HAEM5中，肠道T细胞淋巴瘤和NK细胞淋巴瘤分类的主要变化包括：胃肠道惰性T细胞淋巴瘤增生性疾病的新命名法，现称为“胃肠道惰性T细胞淋巴瘤”；并增加了一个新类型，即胃肠道惰性自然杀伤细胞淋巴增殖性疾病（indolent natural killer cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract，iNKLPD）[15]。

6. 结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤：统一的家族成员新命名法。该家族包括3种淋巴结T细胞淋巴瘤，均具有滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell，TFH）的表型和基因表达特征。虽然识别这些类型的概念基础与WHO-HAEM4R一致，但WHO-HAEM5中引入了“结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤（nodal T-follicular helper cell lymphoma，nTFHL）”作为一个通用的家族术语，以前认可的疾病现在被视为该家族中的类型。因此，以前称为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）、滤泡性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤伴TFH表型的疾病分别更名为nTFHL血管免疫母细胞型（nTFHL angioimmunoblastic type，nTFHL-AI）、nTFH滤泡型（nTFHL follicular-type，nTFHL-F）和nTFHL非特指型（nTFHL-NOS）[16]。

7. 结内EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤在WHO-HAEM5中成为一个独特类型。

8. 儿童EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病与淋巴瘤：已进行术语修订。儿童期EBV相关的淋巴增殖性疾病和淋巴瘤是罕见的T细胞和NK细胞疾病，多见于亚裔和美洲土著民族，也可发生于成人。该家族包括儿童期慢性活动性EB病毒（chronic active EB virus，CAEBV）感染和系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤。CAEBV感染具有广泛的临床表现，从局限性和（或）惰性形式［严重蚊虫叮咬过敏和典型的种痘水疱病样淋巴增殖性疾病（hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HVLPD）］到全身性疾病，包括发热、肝脾肿大和淋巴结病，有或无皮肤表现（HVLPD全身形式和全身CAEBV感染）。

9. 命名上的微小改变，如“结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”将“鼻型”两个字去掉，T细胞幼淋巴母细胞白血病（T-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL）、T细胞大颗粒淋巴母细胞白血病（T-cell large granular lymphocytic leukemia，T-LGLL），改为T细胞幼淋巴细胞白血病（T-prolymphocytic leukemia，T-PLL）、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-cell large granular lymphocytic leukemia，T-LGLL）。

三、淋巴组织的间质起源性肿瘤

有些肿瘤类型是淋巴结或脾独有的。WHO-HAEM5引入了淋巴组织间质起源性肿瘤作为一个新类别，包括淋巴结内栅栏状肌纤维母细胞瘤和脾脏特异性血管间质肿瘤（脾窦岸细胞血管瘤、脾错构瘤和硬化性血管瘤样结节性转化）。此外，滤泡树突细胞和成纤维细胞网状细胞肿瘤已从“组织细胞和树突状细胞肿瘤”类别移到这个新类别，因为滤泡树突细胞并非来源于造血干细胞，而是来源于间充质细胞。鉴于炎性假瘤样滤泡/成纤维细胞树突细胞肉瘤具有独特的临床病理特征，被认为是一种与滤泡树突状细胞肉瘤不同的类型，并命名为EBV阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤。

四、遗传易感综合征

种系遗传学的重要性日益增加。为了明确与越来越多的血液肿瘤相关的已知种系易感性，应单独识别临床综合征背景下发生的淋巴肿瘤，类似于其他器官系统的分类。为此，WHO-HAEM5引入了关于遗传易感性的新章节。关于淋巴肿瘤、共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）和尼梅亨断裂综合征（Nijmegen Breakage syndrome，NBS）尤其相关。这些疾病分别与ATM和NBN的种系突变有关。这种与种系易感性相关潜在综合征的检测在治疗计划（如毒性增加）、携带者监测和亲属咨询方面均具有重要的临床意义。在这方面，白血病和淋巴瘤应使用常规标准进行诊断，但应指定为“AT相关”或“NBS相关”。

以上的分类都有主观性，随着新证据的出现会进一步演变。淋巴细胞的发育与分化是一个连续的动态谱系，而不是一系列不同的步骤。任何分类系统都会主观地、但基于证据地将疾病的连续体分解为多个组。我们的日常工作需对不同类型进行命名，从而进行诊断，以便做出合理的治疗决策和患者管理。因此，按照植物分类学家林奈的原则，分类也为保存知识提供了基础，并为未来的工作提供了模板。

（孙鹏、臧盛兵撰写，李志铭审校）

参考文献

[1]Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of The World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms [J]. Leukemia, 2022, 36 (7): 1720-1748.

[2]Wang W, Medeiros LJ. Castleman disease [J]. Surg Pathol Clin, 2019, 12: 849-863.

[3]Fischer U, Forster M, Rinaldi A, et al. Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options [J]. Nat Genet, 2015, 47: 1020-1029.

[4]Angelova EA, Medeiros LJ, Wang W, et al. Clinicopathologic and molecular features in hairy cell leukemia-variant: single institutional experience [J]. Mod Pathol, 2018, 31: 1717-1732.

[5]Kroft SH. Stratification of follicular lymphoma: time for a paradigm shift [J]. Am J Clin Pathol, 2019, 151: 539-541.

[6]Laurent C, Adélaïde J, Guille A, et al. High-grade follicular lymphomas exhibit clinicopathologic, cytogenetic, and molecular diversity extending beyond Grades 3A and 3B [J]. Am J Surg Pathol, 2021, 45: 1324-1336.

[7]Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. Genetic and functional drivers of diffuse large B cell lymphoma [J]. Cell, 2017, 171: 481-494.

[8]Cucco F, Barrans S, Sha C, et al. Distinct genetic changes reveal evolutionary history and heterogeneous molecular grade of DLBCL with MYC/BCL2 double-hit [J]. Leukemia, 2020, 34: 1329-1341.

[9]Gonzalez-Farre B, Ramis-Zaldivar JE, Salmeron-Villalobos J, et al. Burkitt-like lymphoma with 11q aberration: a germinal center-derived lymphoma genetically unrelated to Burkitt lymphoma [J]. Haematologica, 2019, 104: 1822-1829.

[10]King RL, Goodlad JR, Calaminici M, et al. Lymphomas arising in immune-privileged sites: insights into biology, diagnosis, and pathogenesisv [J]. Virchows Arch, 2020, 476: 647-665.

[11]Sarkozy C, Hung SS, Chavez EA, et al. Mutational landscape of gray zone lymphoma [J]. Blood, 2021, 137: 1765-1776.

[12]Cesarman E, Chadburn A, Rubinstein PG, et al. KSHV/HHV8-mediated hematologic diseases [J]. Blood, 2022, 139: 1013-1025.

[13]Walters M, Pittelkow MR, Hasserjian RP, et al. Follicular dendritic cell sarcoma with indolent T-lymphoblastic proliferation is associated with paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome [J]. Am J Surg Pathol, 2018, 42: 1647-1652.

[14]Kempf W, Mitteldorf C, et al. Cutaneous T-cell lymphomas-an update 2021[J]. Hematol Oncol, 2021, 39 (Suppl 1): 46-51.

[15]Dargent JL, Tinton N, Trimech M, et al. Lymph node involvement by enteropathy-like indolent NK-cell proliferation [J]. Virchows Arch, 2021, 478: 1197-1202.

[16]Heavican TB, Bouska A, Yu J, et al. Genetic drivers of oncogenic pathways in molecular subgroups of peripheral T-cell lymphoma [J]. Blood, 2019, 133: 1664-1676.