四、戊型病毒性肝炎

戊型病毒性肝炎（简称戊型肝炎）是由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）引起的以肝损害为特征的肠道传染病。HEV在人和许多动物中分布，如猪、牛、羊及禽类等动物，可通过进食或接触带病毒的肉类而感染，故戊型肝炎也属于人畜共患传染病。HEV主要经消化道途径传播，水源或食物污染可引起暴发流行，日常生活接触引起散发。发病以青壮年为多。

戊型肝炎的潜伏期为2～8周。临床表现可从无症状至重型肝炎，病程大多自限，但免疫力低下者可致慢性肝炎。典型表现起病急，黄疸多见。部分有发热，伴有乏力、恶心、呕吐、肝大、肝区痛；约1/3有关节痛。皮肤瘙痒、大便色浅等胆汁淤积表现较甲型肝炎明显。黄疸于2周左右消退，病程6～8周。但在免疫抑制及免疫缺陷患者则可引起慢性化或持续感染。孕妇感染HEV后临床症状及肝功能损害较重，易发生肝衰竭，尤其妊娠晚期病死率高（10%～39%），可致流产与死胎。慢性肝病患者感染HEV后可致使原有病情加重，易发展为慢加急性肝衰竭。此外，HEV可致除肝脏以外的其他器官系统如肾脏、血液及神经系统损伤。诊断戊型肝炎主要依据病原学或血清学检查。无特效治疗药物。以休息、营养为主，辅助护肝、降酶、退黄疸药物。对慢性戊型肝炎可考虑用利巴韦林或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。我国已研制出戊肝疫苗，临床试验研究已证明对成人具有保护作用。

戊型肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：

（1）详细询问起病原因、症状特点及相关伴随症状和其他相关病史。

（2）详细询问流行病学史。

（3）仔细检查各系统体征，尤其是生命体征和腹部体征。

（4）针对疑诊的患者进行肝功能、生化、病原学检查及超声等辅助检查，以尽早明确诊断。

（5）对确诊患者入院治疗，按肠道传染病隔离。

（6）结合患者及当地情况选择药物治疗方案。

（7）注意病情观察，预防和及早发现并发症并及时处理。

（8）在适当的时间段判断治疗方案是否合适。

（9）对于病情加重或恶化的患者，分析可能原因，并进行相应的处理。

（10）确定治疗结束的时间、出院随访日期，以及出院后的注意事项。

【临床关键点】

1.对于戊型肝炎的临床诊断，最初是消化道症状和体征及肝功能异常与相关疾病的鉴别诊断。

2.仔细询问流行病学史，为临床诊断提供依据和线索。

3.仔细询问消化道症状和体征，以及引起肝功能异常、黄疸的相关疾病问题，仔细询问伴随症状等。

4.仔细查体很重要，可以很好地寻找诊断和鉴别诊断的依据，同时可以全面了解有无其他系统的并发症。

5.病原学检查对诊断和鉴别诊断有重要意义。

6.注意与引起肝功能异常的其他肝炎鉴别，与引起黄疸的其他疾病鉴别。

7.治疗方案和注意事项。

临床病例

该患者病史特点有：①“感冒”样起病；②有明显的消化道症状；③皮肤巩膜黄染伴皮肤瘙痒、大便色浅、浓茶色尿。对这类患者临床上应随之考虑以下几个问题。

【问题1】该患者的黄疸和消化道症状是肝脏疾病还是胆道疾病引起？

思路1

肝脏或胆道受损，均可引起黄疸及消化道症状，需要进一步鉴别。该患者以消化道症状及黄疸为突出表现，无腹痛，多考虑肝脏疾病，但不排除胆道疾病。

思路2

肝脏疾病是何原因所致，是感染引起？还是其他原因引起？该患者出现黄疸前有发热、畏寒、咳嗽等“感冒”样症状，考虑感染引起的可能性大。

知识点

黄疸的分类

临床上，根据引起黄疸的原因可将黄疸分为肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸和溶血性黄疸，各自有特征性的症状和体征。肝细胞性黄疸以肝脏损伤为特征，部分患者可表现为肝内胆汁淤积，类似于梗阻性黄疸的表现。梗阻性黄疸以胆道系统阻塞为特征。溶血性黄疸以溶血为特征。

知识点

引起肝炎的原因

引起肝炎的原因有很多，如感染（病毒、细菌、寄生虫）、药物或毒物、酒精、自身免疫、遗传性代谢异常、妊娠等。其中以肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎最常见。

【问题2】此类患者应重点关注的流行病学资料有哪些？

思路1

对于肝炎患者，流行病学资料有助于诊断。注意询问患者有无不洁饮水史、输血史、注射史、肝炎患者接触史，以及当地有无肝炎流行等情况。也应询问有无损肝药物史、饮酒史及家族成员有无黄疸病史。

思路2

该患者的流行病学特点有：①有不洁饮水史；②有急性黄疸型肝炎接触史；③当地有病毒性肝炎流行。此流行病学特点提示消化道传播的病毒性肝炎可能性很大。

知识点

消化道传播的病毒性肝炎

经消化道传播的嗜肝病毒是甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV），其他非嗜肝病毒如疱疹病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、肠道微小病毒等亦可经消化道感染引起肝炎，但少见。

【问题3】下一步查体应重点检查什么？

思路

对于急性黄疸型肝炎患者查体应重点关注患者的黄疸程度，出血点，腹部体征如肝、胆、脾部位有无压痛或叩痛、墨菲征、腹水征，以及下肢水肿等。

门诊查体

血压116/80mmHg，脉搏90次/min，呼吸20次/min。神志清，对答切题。查体合作，步入诊室。皮肤和巩膜中度黄疸，无皮疹及出血点。心肺检查无异常。腹部平软，肝肋下2指，质地中软，边缘钝，有触痛；墨菲征阴性，脾未触及。全腹无压痛及反跳痛，肠鸣音正常，移动性浊音阴性。

【问题4】进一步鉴别黄疸和肝大的性质，应做哪些辅助检查？

思路1

在门诊用最简便的检查方法鉴别黄疸性质，即区别是溶血性黄疸、肝细胞性黄疸还是梗阻性黄疸。根据肝脏生化及血和尿中胆红素、尿胆原的变化，腹部超声检查肝胆系统有无胆管扩张，结合临床表现可初步判断溶血性黄疸、肝细胞性黄疸或梗阻性黄疸。

门诊化验

血常规：WBC 4.9×109/L，中性粒细胞百分比55%，Hb 125g/L，PLT 250×109/L。

尿常规：尿色深黄，尿胆红素（+），尿胆原（++），尿蛋白阴性。镜检：红细胞阴性，白细胞0～1个/HP。

肝脏生化：总胆红素185μmol/L，直接胆红素102μmol/L，总蛋白60g/L，白蛋白38g/L。ALT 490U/L，AST 320U/L，GGT 255U/L，ALP 260U/L。

腹部超声：肝略大，光点增多，呈弥漫性肿大。胆囊壁略厚，胆管无扩张及狭窄。

思路2

该患者的门诊化验和超声检查结果提示患者胆红素双相升高（即直接胆红素和间接胆红素均升高），无贫血和血红蛋白尿，初步可排除溶血性黄疸。患者胆红素和转氨酶异常升高，肝脏弥漫性肿大，未发现有占位病变，无胆管扩张，可初步排除梗阻性黄疸，符合肝细胞性黄疸的特点。

思路3

进一步须考虑是何原因引起的肝细胞性黄疸？引起黄疸的常见原因有：病毒、药物或毒物、酒精、自身免疫、遗传代谢异常、妊娠等。可从询问病史中了解有无近期或长期服药物史、饮酒史，若无，可排除药物及酒精引起的肝细胞性黄疸。病毒性、自身免疫性和遗传代谢性肝病须做相应检查。

知识点

梗阻性黄疸、肝细胞性黄疸和溶血性黄疸的区别

肝细胞性黄疸的血清胆红素双相升高，转氨酶升高，GGT和ALP均升高，尿胆红素和尿胆原均升高。

梗阻性黄疸的血清胆红素主要为直接胆红素升高，转氨酶正常或轻微升高，GGT和ALP常升高，尿胆红素升高而尿胆原减少。

溶血性黄疸的血清胆红素以间接胆红素升高为主，直接胆红素正常；转氨酶正常，尿胆原明显增高而尿胆红素正常。

用超声检查患者的肝胆系统，发现肝内或肝外胆管扩张者可确诊为梗阻性黄疸，还可判断阻塞胆管的原因和性质；而无胆管扩张则为肝内胆汁淤积。

【问题5】本例患者是急性病毒性肝炎吗？

思路1

根据临床表现、体征、相关辅助检查，结合流行病学史可初步判断是否为急性病毒性肝炎。

该患者病程短，以“感冒”起病，出现消化道症状和黄疸、皮肤瘙痒、大便色浅，肝大，有触痛及肝区叩痛。血象正常，尿胆红素和尿胆原增高，腹部超声示肝大，胆管无扩张。结合患者秋季发病，有不洁饮水史，与肝炎患者接触史。综合判断，该患者为消化道传播的急性病毒性肝炎的可能性最大。

思路2

如何证实是病毒性肝炎？是哪种肝炎病毒引起的病毒性肝炎？消化道传播的肝炎病毒有哪些？

为证实是急性病毒性肝炎必须做病原学检查，主要通过检测肝炎病毒的血清标记物证实。首先应检查5种嗜肝肝炎病毒的血清学标记物，如抗-HAV、HBsAg、抗-HBc IgM、抗-HCV、抗-HDV和抗-HEV等。若上述指标为阴性，还应检测非嗜肝病毒如疱疹病毒（CMV和EBV）及其他肠道病毒感染的证据。

消化道传播的肝炎病毒是HAV和HEV。近年来，我国HEV已成为引起急性病毒性肝炎的主要病原体。

知识点

戊型肝炎病毒感染的标记物

检测HEV感染的标记物有抗-HEV和HEV RNA。HEV感染在发病2日后即出现抗-HEV转阳，至发病2周后97%为阳性，于发病3个月后逐渐出现抗-HEV转阴，病后1年仅28%的患者抗-HEV阳性。故抗-HEV IgM和IgG阳性均可作为诊断急性HEV感染的指标。

用聚合酶链反应（PCR）技术检测血清或粪便HEV RNA，是诊断HEV感染的直接证据。感染3周后血液和粪便中可检出HEV RNA，病毒血症持续3～6周，粪便排病毒4～6周。

思路3

如何与自身免疫性肝炎或遗传代谢性肝病鉴别？

自身免疫性肝病须检测自身免疫相关的抗体，如抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、平滑肌抗体（SMA）等。我国遗传代谢性肝病最常见的是肝豆状核变性（Wilson’s disease），可通过检测铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及眼裂隙灯检查有无K-F环诊断。

【问题6】如何处理该患者？

思路1

该患者患消化道传播的急性病毒性肝炎的可能性大，须收入院治疗与隔离。按消化道传染病隔离，防止交叉感染。待确诊后按相应的要求处理。患者的排泄物、呕吐物均须消毒。对患者进行相关病毒性肝炎相关知识的健康教育。加强护理。

思路2

如何观察患者的病情？做哪些检查能确诊？

入院后进一步化验检查：凝血功能；肝炎病毒血清学检查（抗-HAV、HBsAg、抗-HBs、抗-HCV、抗-HEV）和血液或粪便检测HEV RNA（有条件时）及其他非嗜肝病毒检测，如抗-CMV、抗-EBV或病毒核酸（EBV DNA、CMV DNA）检测。

知识点

戊型病毒性肝炎的诊断原则

根据流行病学史、临床表现和体征及实验室检查进行综合诊断。因戊型病毒性肝炎的临床表现与其他急性病毒性肝炎极为相似，确诊依赖于特异性的病毒学检查。

思路3

根据患者典型流行病学史和临床表现及化验检查有显著转氨酶异常，抗-HEV IgM阳性，可确诊为急性戊型肝炎（黄疸型）。无胆管扩张可排除胆道系统疾病，也可排除自身免疫性肝病和肝豆状核变性疾病。

知识点

急性戊型肝炎诊断依据

急性戊型肝炎的诊断依据包括流行病学、临床表现和实验室检测。①流行病学史指发病前有不洁饮食（水）史，或接触戊型肝炎患者史，或到流行区旅游史；②近期出现无其他原因可解释的乏力、食欲缺乏、厌油、肝区不适等消化道症状及肝大伴触痛或叩击痛，或皮肤巩膜黄染，排除其他原因引起的黄疸；③实验室检测有ALT异常及戊型肝炎病毒抗体阳性。

知识点

急性戊型肝炎临床特点

急性戊型肝炎的潜伏期为15～60日，成人多为临床型。其临床表现同其他急性病毒性肝炎，但淤胆型较多且病程长。孕妇患病后易演变为重型肝炎，病死率高。病程自限，当免疫功能低下（患艾滋病或用免疫抑制剂）可导致慢性戊型肝炎。

【问题7】如何治疗急性戊型肝炎患者，注意监测哪些指标？

思路1

对急性病毒性肝炎无特效治疗药物，以休息、营养为主，辅助药物帮助退黄、降酶治疗。该患者现确诊为戊型肝炎（急性黄疸型），给予内科二级护理，易消化半流质饮食。

思路2

注意观察消化道症状、黄疸、肝功能和凝血功能变化。若黄疸加深、消化道症状加重、肝功能和凝血功能恶化，要警惕向肝衰竭演变。

入院治疗经过

该患者入院后给予甘草酸铵制剂静脉输注和口服熊去氧胆酸（750mg/d）降酶、退黄治疗1周后，患者食欲逐渐恢复，大便颜色正常，每日1次。皮肤巩膜黄染略减轻，腹部无压痛及肝脏肋下可触及。化验示：总胆红素65μmol/L，直接胆红素45μmol/L，间接胆红素20μmol/L，白蛋白35g/L，球蛋白35g/L，ALT 90U/L，AST 106U/L，PTA 60%。电解质、肾功能正常。

2周后，患者症状基本消失，皮肤、巩膜无黄染。肝生化：总胆红素20μmol/L，直接胆红素11μmol/L，间接胆红素9μmol/L，白蛋白38g/L，ALT 25U/L，AST 38U/L，PTA 75%。其余各项检查基本恢复正常。

知识点

戊型肝炎的流行病学特点

戊型肝炎的传染源主要是患者及隐性感染者、猪及受染动物。主要通过消化道传播，水源或食物被污染可引起暴发流行。人群普遍易感，病后有一定的免疫力。本病全球分布，主要流行于发展中国家，与卫生条件密切相关。近年来，我国及欧美国家HEV感染已成为急性病毒性肝炎的主要病原体。

【问题8】患者可否出院及解除隔离？

思路

急性戊型肝炎患者的排病毒期通常为感染后3周，持续4～6周。该患者发病后1周左右入院。故应至少隔离2周。现患者病程已3周，可以解除消化道隔离。患者症状消失，肝功能明显好转，可以出院。

【问题9】出院后医嘱有哪些？

思路

戊型肝炎患者出院后注意事项：①需要继续护肝治疗，患者出院后嘱继续口服熊去氧胆酸直至胆红素恢复正常时；②仍须注意休息，逐渐增加劳动量；③1个月后门诊随访症状，复查肝功能。

【知识扩展】

【问题1】如何预防戊型肝炎？

思路

对高危人群应接种戊型肝炎疫苗。我国已有预防戊型肝炎的疫苗，大规模的临床试验已显示有良好的免疫保护作用。此外，应注意饮食、饮水卫生，把好“病从口入”关。注射丙种球蛋白对戊型肝炎无预防作用。

【问题2】戊型肝炎的预后。

思路

戊型肝炎与甲型肝炎相同，多为自限性感染，预后良好，一般不发展成慢性肝炎。但妊娠中、晚期妇女患急性戊型肝炎后容易发展成重型肝炎，病死率高（约20%）。免疫功能低下的人群（艾滋病患者、器官移植者及用免疫抑制剂者）感染HEV后可使病程延长或演变成慢性肝炎甚至肝硬化。

【问题3】妊娠合并戊型肝炎有哪些特点？

思路

HEV对母体和胎儿均有不良影响。妊娠合并戊型肝炎的患者消化道症状较重，胆汁淤积多见，易发展成重型肝炎，可引起产后大出血。亦可导致胎儿流产、早产或死胎。近期报道HEV也可经母婴途径传播。

【问题4】妊娠合并急性戊型肝炎的特点。

知识点

妊娠合并急性戊型肝炎的特点

妊娠期合并急性病毒性肝炎的病情与妊娠月份有关。通常早期妊娠时患急性戊型肝炎的表现同非妊娠妇女或男性，但在妊娠中、晚期患病毒性肝炎则因肝脏有潜在损害而表现为消化道症状重，黄疸发生率高，病情进展快，易恶化成重型肝炎（发生率约20%），易发生产后大出血，甚至肝昏迷。HEV感染可致孕妇流产、早产、死胎及母婴传播。

【知识扩展】

戊型肝炎病毒的研究进展

（一）HEV病原学特点与病毒复制

HEV为嗜肝病毒科家族成员，为十二面对称圆球形颗粒，直径27～34nm，无包膜。HEV基因组为单股正链RNA，全长7 200个碱基。含有3个开放阅读框（ORF），其中ORF1编码的非结构蛋白参与病毒复制过程；ORF2编码产生核衣壳，参与病毒组装并具有很强的免疫原性；ORF3编码产生的蛋白参与病毒释放过程。

HEV通过肠道上皮细胞进入宿主，经血流与受体结合后进入肝细胞。经历脱壳、释放RNA，以HEV正链RNA为模板合成7.2kb的正链RNA和2.2kb的RNA，翻译产生各种病毒蛋白，组装成新的病毒颗粒，成熟后释放入胆道。

（二）流行病学特点

HEV呈全球分布，约1/3人群被感染，尤以卫生条件差、社会经济欠发达地区流行广泛，是引起急性病毒性肝炎的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年约2 000万人感染HEV，其中300万人出现症状，7万人死于HEV感染，致3 000例死胎。而欧洲每年约有200万人感染HEV，以基因3型感染为主。

我国曾发生11次戊型肝炎的暴发流行，是戊型肝炎高发区之一。1986—1988年新疆曾发生戊型肝炎暴发流行，约12万人感染。我国HEV基因型有1型、3型和4型，以4型为主，多为散发，偶有小型暴发流行。近十年戊型肝炎报告病例数超过甲型肝炎，已成为我国急性病毒性肝炎的主要病原体。

HEV的流行情况在发展中国家与发达国家截然不同。HEV基因1型和2型常因水源污染而引起暴发流行，是发展中国家最常见的传播方式，常在雨季洪水泛滥后发生。发达国家主要为HEV基因3型流行，以进食含病毒的猪肉及制品而感染，多为散发，无季节性。此外，HEV亦可通过母婴、输血等途径传播。人群对HEV普遍易感，以隐性感染居多。老年人、HIV感染者、肝硬化患者、器官移植者及用免疫抑制剂者等免疫功能低下者感染HEV后病情较重，甚至导致慢性感染或肝衰竭。

（三）临床表现

1.急性肝炎表现

戊型肝炎的潜伏期为2～8周。临床表现从无症状至重型肝炎，病程大多自限，一般不发展为慢性。孕妇感染HEV基因1型后临床症状较重，易发生肝衰竭，病死率高（10%～39%），可致流产与死胎。但在实体器官移植者、免疫抑制及免疫缺陷患者则可引起慢性化或持续感染，多以HEV基因3型、4型感染为主。慢性肝病及酒精性肝病患者感染HEV后可致使原有病情加重，易发展为慢加急性肝衰竭。

2.慢性肝炎表现

免疫功能低下者感染HEV后可致慢性感染，病程6个月以上。主要发生于老年人及实体器官移植者，多数无症状或症状轻微，如恶心、厌油、食欲减退、乏力、皮肤巩膜黄染及肝脾大、肝区不适等。转氨酶轻度至中度升高或持续异常。HEV持续感染可致肝纤维化和肝硬化，有引起肝癌的可能。

3.HEV感染的肝外表现

HEV还可致肝脏以外的其他器官系统如肾脏、血液及神经系统损伤。欧美国家报道，HEV基因3型感染可导致肾小球肾炎、胰腺炎、过敏性紫癜、甲状腺炎、重症肌无力等自身免疫性疾病。近年发现HEV似有嗜神经性，可引起多发性神经炎、面神经麻痹、前庭神经炎、肌炎或周围神经病，并可引起吉兰巴雷综合征、神经痛性肌萎缩以及脑炎或脊髓炎。我国未见这种特征。

（四）戊型肝炎的诊断

在血清和粪便中检出HEV RNA、抗-HEV IgM和IgG均可诊断HEV感染。血清或粪便HEV RNA是诊断的“金标准”，持续阳性6个月以上可诊断为慢性HEV感染。

（五）戊型肝炎的治疗

鉴于急性戊型肝炎多为自限性，主要给予对症治疗，无须抗病毒治疗。但对于慢性HEV感染者可给予利巴韦林600mg/d，治疗3个月，若复发可用Peg IFN联合利巴韦林治疗3～6个月。使用免疫抑制剂患者首先须减少免疫抑制剂的剂量，可提高自发性清除率。须注意，近期已有HEV对利巴韦林治疗无应答，甚至出现耐药变异的报道。

（六）预防

我国已研制出戊型肝炎疫苗，临床试验研究已证明对成人具有保护作用，需要验证对老年人、孕妇、免疫力低下者的保护作用。对于HEV感染的预防，要加强饮水和饮食安全，尤其是有慢性肝病患者和免疫低下者，应避免进食未煮熟的猪肉制品。

小结：HEV的病原学、流行病学及临床表现和治疗有很大变迁，与过去的认识有很大差别，这对戊型肝炎的临床诊疗及预防提出新的挑战，应给予足够重视。

（张跃新）