病例9 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
一、病历资料
（一）病史
患者女性，45岁，因“发作性头痛5年、记忆减退2年，突发视物模糊5个月”就诊。
患者5年前出现间断头痛，左侧颞部为主，无放射，伴恶心、畏光，有时头痛发作前伴眼前闪光，持续10余分钟后缓解，继之出现头痛。头痛每次持续2~3小时可自行缓解，1~2次/年，无明显诱因。2年前逐渐出现记忆力下降，近记忆力受累为主，尚不影响工作。5个月前无明显诱因突发视物模糊、扭曲，伴睡眠增多，无头痛、肢体麻木无力。当地医院头颅MRI示右侧丘脑、右侧胼胝体、右枕叶急性脑梗死，双侧颞极、侧脑室旁、皮质下多发白质高信号。为明确病因完善相关检查：头颅MRA示右侧大脑后动脉P2段重度狭窄/闭塞；抗心磷脂抗体（ACL）-IgG、IgM阳性，抗核抗体1：100阳性。当地医院考虑不除外抗磷脂综合征，予华法林3mg/次，口服，1次/d，抗凝（INR2.0~3.0），羟氯喹0.2g/次，2次/d。患者视物异常逐渐缓解，多次复查ACL及ANA阴性，为进一步查因转至我院。
患者自诉4年前体检发现“脑脱髓鞘病变”（未见影像学及报告）；病后一直情况良好。2型糖尿病病史2年，控制良好；高脂血症12年；孕3月余流产史。父48岁脑梗死，表现为“偏瘫”，后出现认知障碍，已故；有1兄1姐，其姐42岁时突发右侧肢体无力麻木，头颅MRI示左侧基底节区、侧脑室体旁急性脑梗死，双侧多发白质病变（图1-3-7）；其兄体健。
图1-3-7 患者姐姐头颅MRI
A、B.左侧基底节区、侧脑室体旁急性脑梗死（箭）；C.双侧多发白质高信号，双颞极受累明显（箭）。
（二）体格检查
体温：36.1℃，脉搏：72次/min，呼吸：18次/min，血压：121/83mmHg，心肺腹查体未见异常。
神经系统查体：神志清楚，认知功能减退（视空间与执行功能、语言流畅性、延迟记忆受损），脑神经相关体征阴性，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，未见共济失调及不自主运动。深浅感觉正常，深浅反射对称，双侧病理征阴性。脑膜刺激征阴性。
简易智力状态检查量表（MMSE）29分，蒙特利尔认知评估量表（MOCA）24分。
（三）入院前辅助检查
1.血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质
未见异常。
2.复查自身抗体、抗磷脂抗体
阴性。
3.头颅MRI及MRA（入院前5个月）
DWI见右侧丘脑、右侧胼胝体压部、右枕叶急性脑梗死；FLAIR序列见双侧颞极、侧脑室旁、皮质下多发白质高信号（Fazekas脑白质病变评分2分），双侧颞极受累。MRA见右侧大脑后动脉P2段重度狭窄或闭塞（图1-3-8）。
图1-3-8 患者头颅MRI+MRA
A、B.右侧丘脑、右侧胼胝体压部、右枕叶急性脑梗死（箭）；C~E.FLAIR见双侧颞极、侧脑室旁、皮质下多发白质高信号，双侧颞极受累（箭）；F.MRA见右侧大脑后动脉P2段重度狭窄或闭塞。
二、病例分析
（一）病例特点
1.中年女性，起病隐匿，慢性病程伴卒中样发作。
2.临床表现分2组，一组为发作性头痛及隐匿出现的记忆减退；另一组为突发的视物模糊、视物变形。
3.既往糖尿病、高脂血症史；孕早期胎停流产史；早发卒中家族史（父亲、姐姐），其姐头部MRI见双侧脑白质病变。
4.查体认知功能减退（视空间与执行功能、语言流畅性、延迟记忆受损），无神经系统局灶体征。
5.头颅MRI示右侧大脑后动脉供血区多发梗死灶，双侧多发白质高信号，颞极受累。MRA示右侧大脑后动脉P2段重度狭窄或闭塞。
（二）诊断
1.诊断
【定位诊断】
认知功能减退，定位于皮质下白质联系纤维；视物模糊、扭曲变形，定位于枕叶、胼胝体等视交叉后的视放射纤维。病程中睡眠增多，结合影像学，考虑定位于丘脑。
【定性诊断】
中年女性，慢性病程伴急性发作。临床上以头痛（先兆偏头痛/普通偏头痛）和隐匿出现的认知功能下降为主，伴卒中样发作。结合患者MRI可见多发白质高信号（双颞极受累）、血管周围间隙等脑小血管病（CSVD）影像表现，首先考虑脑小血管病。患者缺乏血管病危险因素（虽有糖尿病，但病程短且控制良好），加之其突出的早发卒中家族史，故病因上首先考虑遗传性脑小血管病；结合其临床症状以及常染色体显性遗传模式，考虑伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with sub-cortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL）可能性大，完善NOTCH3基因检查有助明确诊断，必要时行皮肤活检。不典型之处在于其病程中急性卒中发作为大脑后动脉供血区多发梗死，而非经典脑小血管病的腔隙性卒中，因此不除外合并动脉粥样硬化性病变；然而患者血管病危险因素少，无外周动脉粥样硬化表现，大脑后动脉狭窄位于远端，非动脉粥样硬化的常见好发部位，需考虑特殊原因相关大血管受累，如NOTCH3突变导致嗜锇颗粒沉积，造成内皮细胞损伤从而加速动脉粥样硬化形成等。
思考1 临床何时需考虑CADASIL可能？
CADASIL是目前已知最常见的单基因遗传性脑小血管病，呈常染色体显性遗传，以反复皮质下缺血性卒中、先兆性偏头痛、进行性血管性痴呆以及情感障碍为主要临床表现。所有致病基因突变携带者在35岁之后均出现不同程度的头部MRI改变，其中外囊、颞极以及额上回白质高信号被认为是此病的特征性改变。对于有典型CSVD临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、伴或不伴偏头痛、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性卒中/痴呆家族史的患者，尤其是缺乏高血压等血管危险因素的家系，需考虑CADASIL可能。
思考2 需注意与哪些遗传性CSVD鉴别？
1.HTRA1杂合突变相关CSVD 近年来发现HTRA1杂合突变亦为遗传性CSVD的重要病因之一。此病呈常染色体显性遗传模式，临床表现为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐形遗传性脑动脉病（CARASIL）弱表型，起病晚，症状进展慢，头痛少见，CARASIL相关神经系统外症状少见，头部MRI可见累及颞极的白质改变，需注意与CADASIL鉴别。
2.CARASIL 神经系统症状与CADASIL相似，亦可见累及颞极的对称性白质高信号，但此病为常染色体隐性遗传（HTRA1基因纯合突变），父母多近亲血缘，罕见，且发病年龄更早（目前已报道病例的起病年龄为25~32岁），症状更重，进展更快，常合并突出的神经外症状（包括秃发及腰痛，常在30岁前出现），有助于鉴别。
3.其他遗传性CSVD 如COL4A1相关CSVD（出血常见，影像多可见脑穿通畸形，可伴有眼前节发育异常、肾脏受累）、Fabry病（遗传方式、皮肤、肾、周围神经）等多系统受累表现进行鉴别。
思考3 CADASIL可否合并大血管狭窄？
由于CADASIL主要累及脑小动脉，脑中等及大动脉常被认为是正常的。然而研究发现，有6.8%~26.8%的CADASIL患者合并症状性脑大动脉狭窄，这部分患者与无脑大动脉狭窄的CADASIL患者间无明显性别、年龄、血管病危险因素和病程时间差异，部分患者甚至无血管病危险因素。对1例无血管病危险因素的日本CADASIL患者尸检发现其颅内大动脉多发粥样硬化性改变。但CADASIL所合并的脑动脉狭窄多见于直径相对较小的脑动脉，如ACA（大脑前动脉）、AICA（小脑前下动脉）及MCA（大脑中动脉）的M1远端、M2段，而非颅内动脉粥样硬化的常见部位近端MCA、近端PCA（大脑后动脉）和基底动脉等，因此推测大动脉狭窄可能为CADASIL相关表现，不除外与嗜锇颗粒沉积相关内皮细胞损伤而加速动脉粥样硬化有关。
2.入院诊断
①脑小血管病（遗传性可能）；②脑梗死（右侧丘脑、右侧胼胝体压部、右枕叶）；③右侧大脑后动脉狭窄；④2型糖尿病；⑤高脂血症。
（三）鉴别诊断
1.其余病因所致脑小血管病
需与脑小血管病的最常见形式，即高血压及年龄相关性脑小血管病相鉴别，本患者为中年女性，无高血压，可能性小。
2.免疫疾病相关
患者曾有孕早期流产史，此次急性血管事件发病初期抗心磷脂抗体（ACL）阳性，曾考虑抗磷脂综合征（APS）。但后患者多次复查ACL阴性，不满足APS诊断标准。另外，一些结缔组织病，如红斑狼疮，亦可继发APS，并导致脑白质病变。但患者病程中无口眼干、光过敏、皮疹、溃疡等免疫疾病症状，复查ANA阴性，不支持。
三、诊治及检查经过
（一）入院后进一步检查
入院后重点完善遗传性脑小血管病相关基因检测，同时根据以上鉴别诊断完善其他病因筛查。
1.基因检查
患者NOTCH3基因3号外显子存在一处杂合突变（图1-3-9，见彩图）c.245G>A（p.C82Y），家系验证结果显示其子及其姐均存在相同的杂合突变位点。
图1-3-9 患者家系谱示意图及基因检查结果
A.家系谱示意图，箭示该患者；B.患者变异位点Sanger测序图.chr19：15303283存在c.245G>A的杂合突变。
2.抗磷脂抗体谱、抗核抗体、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体
阴性。
3.头颅MR SWI序列
未见明显微出血。
（二）入院后诊疗经过
1.明确诊断
结合患者临床症状、遗传学检查，并排除抗磷脂抗体综合征等其他疾病可能后，最终诊断为CADASIL。
2.治疗
患者抗磷脂综合征诊断证据不足，停用羟氯喹及华法林治疗，行脑血管病二级预防（控制血糖、血脂，予阿司匹林肠溶片100mg口服，每日一次，阿托伐他汀钙片20mg口服，每日一次）。
思考4 如何解读基因检查结果？CADASIL中基因筛查及皮肤活检均具诊断意义，临床该如何选择？
目前基因检查是CADASIL诊断的“金标准”。位于19p13的NOTCH3基因是CADASIL的致病基因。该基因包含33个外显子，编码一个包含2 321个氨基酸的单次跨膜受体，该受体主要表达于血管平滑肌细胞，包括一个细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，其中细胞外结构域包含34个表皮生长因子重复序列（EGFr）（由2~24号外显子编码），每一个EGFr都包含6个半胱氨酸残基，形成3个二硫键，以构成正确的空间形态。多认为使任一EGFr内半胱氨酸残基数目改变（变为5或7个），从而导致二硫键形成异常的NOTCH3突变为CADASIL典型致病突变，多为错义突变，也有小的框内缺失、插入或剪切位点突变。
需注意的是，研究发现一些NOTCH3突变虽然不导致半胱氨酸残基数目改变，仍为CADASIL的高致病可能突变（如p.R75P、p.D80G和p.G73A），其致病性可能与突变受体胞外结构域的聚集倾向增强和诱导细胞凋亡、降低细胞活力等功能相关。当在高度怀疑CADASIL的患者中查到此类突变时，需排除基因多态性，并结合皮肤活检、家族共分离现象分析来进行解释。
在进行基因检查时，需考虑伦理问题。不推荐对CADASIL患者亲属常规进行基因检查，但对有遗传咨询需求的患者应给予帮助。不推荐对患者的未成年亲属进行基因检查。对有生育要求，并希望进行子代生育选择的患者，医生可以提供帮助。对于仅仅有先兆性偏头痛，伴MRI T2加权像上高信号，而无家族史的患者是否进行NOTCH3基因筛查有一定的争议。除非患者强烈要求进行基因筛查，否则不作为常规检查。这是因为偏头痛患者脑白质改变较为常见，尤其是伴有先兆的偏头痛。CADASIL患者从发生伴先兆的偏头痛到首次卒中发作或者出现认知障碍，可以有长达30年的间隔期，而鉴于CADASIL目前尚缺乏特异性治疗，早期进行基因筛查诊断后临床意义有限。
CADASIL的血管病变是一种非动脉硬化、非淀粉样动脉病变，除影响脑小动脉外，亦累及内脏、肌肉、皮肤、眼底等部位小动脉。皮肤活检示血管平滑肌细胞表面NOTCH3免疫染色阳性，电镜下血管平滑肌细胞基底膜和周围的细胞外基质见嗜锇颗粒（GOM）沉积，为CADASIL的特征性病理表现，其特异性为100%，灵敏度≤96%。随着基因诊断技术的发展，且皮肤活检为有创性检查，目前仅在下列2种情况时建议进一步皮肤活检：①临床和影像高度提示CADASIL，但是NOTCH3基因筛查（2~24号外显子）阴性；②NOTCH3基因筛查发现未知的变异，尤其不累及半胱氨酸残基者。
四、讨论和展望
（一）CADASIL血管源性白质高信号的病理生理机制
血管源性白质高信号是脑小血管病最常见的影像标记之一，但其病理表现多样化，病理生理机制尚不完全清楚，慢性缺血是长期以来广为接受的病因之一。研究显示在衰老相关的脑小血管病人群中白质高信号体积与脑体积负荷相关，而CADASIL患者队列中白质高信号则与脑体积正相关，提示各种原因导致的血管周围间隙扩大，慢性渗漏、组织间液引流不充分，可能导致CADASIL患者脑含水量增加、脑体积增加，并参与白质高信号的形成。动物模型显示在CADASIL病程早期即存在白质水肿；病理研究也发现颞极白质高信号在病理上为大量血管周围间隙，支持以上假说。然而CADASIL患者不同部位的血管周围间隙与白质高信号体积的关系不一致，颞极血管周围间隙负荷与白质高信号体积正相关，提示不同部位的白质高信号的发病机制存在差异。新近研究显示，CADASIL患者特征性（颞极、外囊、额上回）白质高信号与非特征性白质高信号在7TMR上弛豫时间不一致，进一步验证了该假说。此外也有研究显示小静脉病变可能亦参与CADASIL患者白质高信号的形成。
（二）如何解释CADASIL患者临床影像异质性
CADASIL是一种早发CSVD，但患者的临床表现、病程具有高度异质性，即使在同一家系内差异也很大：部分患者直至70岁才出现症状，而部分患者在50岁前已严重致残；发病年龄与临床进展速度无相关性。研究表明，CADASIL临床及影像异质性可能与不同的病理突变位点有关。两项大型研究表明，与携带编码第7~34号EGFr区域病理性突变的患者相比，携带编码第1~6EGFr区域突变的CADASIL患者卒中发病更早、白质高信号负荷更重，临床预后更差。多个研究显示，突变位于4号外显子的患者白质改变累及颞极的比例更高。GWAS研究发现NOTCH3突变之外的多种突变负荷对CADASIL患者的白质高信号负荷存在影响，这或许可部分解释携带同一突变的CADASIL患者间临床影像表现的差异性。
总之，目前对于CADASIL的认识仍有许多未知之处，包括NOTCH3突变确切的发病机制，CADASIL患者临床影像异质性的原因，不同部位白质高信号的病理生理机制的差异及其原因，NOTCH3在散发性CSVD和衰老相关CSVD中的作用，等等；亟待进一步的基础和临床研究阐明，从而寻求针对性的治疗靶点。
（姚 明 朱以诚）
参考文献
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