第五节　遗传代谢病的诊断

遗传病诊断可根据临床症状和诊断时间的早晚分为3个时间段：临床出现症状后进行临床诊断（symptomatic diagnosis）、症状前诊断（presymptomatic diagnosis）与产前诊断（prenatal diagnosis）。本节主要讨论临床诊断，其余在相应的章节，例如新生儿疾病筛查、产前诊断、遗传咨询中介绍。

遗传代谢病的遗传方式有不同，发病年龄可在新生儿至成年人的各个年龄段，临床表现可为急性起病、间歇性急性发作、猝死或缓慢进展，临床表现多样，可有多系统或多器官受累，有或无家族史。对于遗传代谢病可疑患者，例如有先天畸形、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传病家族史者应详细询问病史、家族史、母亲妊娠史和分娩史，进行详细的体格检查，进行基本的实验室检查，选择性进行一些特殊实验室检查，然后根据病史结合实验室检查结果进行疾病判断。

1.病史

（1）详细询问病史，对新生儿期出现黄疸不退、腹泻、持续呕吐、电解质紊乱、肝大、惊厥、低血糖、酸中毒、高氨血症以及尿中有持续异味，应疑为遗传代谢病，并做进一步检查。

对有先天畸形、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传病家族史者应做详细的家系调查和家谱分析，了解其他成员健康情况，了解死产、流产和血缘关系。在遗传代谢病（单基因病）家族史的调查中，一个重要的内容是利用家系图谱符号绘制系谱图（图1-2）。由于遗传物质的传递遵循孟德尔遗传规律，因此遗传病家系中可能出现两个或两个以上的患者，可判断疾病的遗传方式。阳性家族史是该疾病诊断的重要辅助证据。而其他较常见的染色体病或基因组病，多由于患者新发遗传物质异常而致病，多数无阳性家族史。

（2）记录母亲妊娠史、胎儿出生史，如胎儿发育情况、出生体重、有无窒息，母亲有无糖尿病、羊水过多或过少等。糖尿病母亲婴儿畸形发生率高。羊水过多时胎儿常伴有畸形。

（3）应详细询问母亲孕期用药史及病史，风疹及巨细胞病毒能造成胎儿器官畸形，但有病史不一定与畸形有因果关系。虽然回顾性流行病学调查认为一些药物与畸形有关，但真正能证实的致畸因素为数很少。

2.体格检查

头面部注意头围，有无小头畸形，小下颌畸形，耳的大小，耳位高低，眼距，眼裂，鼻翼发育，有无唇裂、腭裂和高腭弓，毛发稀疏和颜色异常。注意上部量与下部量比例，指距，手指长度，乳头距离，注意脊柱、胸廓异常，注意关节活动是否正常，注意皮肤和毛发色素，手纹，外生殖器等。注意黄疸、肝脾大和神经系统症状。嗅到一些不正常的汗味或尿味等，提示某些遗传代谢病的可能，主要见于氨基酸代谢病。

3.实验室检查

根据临床表现，对遗传病疑似患者可选择以下检查：

（1）生化检查：

常规生化检查包括血尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、血脂、血气分析、血糖、血氨、乳酸/丙酮酸、电解质、钙、磷、镁、酮体、尿酸等。特殊生化检查包括：遗传代谢病的血串联质谱检测、尿的气相色谱质谱检查，高苯丙氨酸血症的尿蝶呤谱分析，铜蓝蛋白、17-羟孕酮等的分析。

（2）酶学测定：

对有骨骼异常，智力落后、倒退，肝脾大、心肌无力等怀疑溶酶体贮积病患者，可选择性进行各种溶酶体酶活性检查。

（3）分子检测：

分子诊断是在DNA水平上对受检者的某一特定致病基因进行分析和检测，从而达到对疾病进行特异性分子诊断。常规的DNA检测主要针对临床高度怀疑的疾病进行目标基因检测，从而在基因水平上获得诊断。

对于一类临床表现相似但病因复杂的疾病，可以应用新一代测序技术（NGS）进行多基因的靶向测序（panel sequencing），例如可建立串联质谱代谢异常基因谱、新生儿代谢病筛查基因谱、溶酶体贮积病基因谱、性发育疾病基因谱、肌张力障碍相关基因谱、脑白质病基因谱、线粒体病基因谱、代谢性骨病基因谱、糖原累积症基因谱等检测，为临床诊断提供依据。全外显子测序（whole exome sequencing）或者全基因组测序也会在临床上推广应用。在遗传病诊断中使用NGS技术需注意的是NGS可检测出基因中存在的无义突变、终止密码突变、缺失与（或）插入突变、剪切位点突变及错义突变等，对于致病基因大的缺失、插入或倒位；动态突变导致的遗传致病基因；染色体病无法检测出。需要注意的是，对于发现的致病突变，需要采用如常规测序方法验证方能使结果可靠。

（4）染色体核型分析和染色体基因组芯片：

适用于怀疑有染色体畸变患者，前者主要应用于染色体的数目异常检测，例如21-三体综合征、Turner综合征等，后者可对染色体的整个基因组的平衡进行检查，能在全基因组范围内同时检测很多种因染色体失衡而导致的疾病，有检测通量高、分辨率高、能同时检测到染色体的缺失（deletion）和增加（duplication），并能准确地测定其大小、能检测到≥10%水平的嵌合体的特点，是各类染色体综合征、染色体微缺失和微重复综合征的首选方法，例如chr15q11.2-13.1缺失的Prader-Willi综合征或Angelman综合征、chr11.23缺失的Williams综合征、20q11.2缺失的腭-心-面综合征、1p36微小缺失综合征等。染色体基因组芯片缺点是对于基因点突变、数千或数万碱基以下的DNA缺失、重复不能检出，对于染色体平衡异位也不能检测出。

（5）影像学检查：

通过骨骼（长骨、脊柱等部位）X线片可协助黏多糖贮积症的诊断，头颅CT、MRI或MRS的特征性变化有助于肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、某些线粒体遗传病的诊断。

由于遗传病的病种多，发病率低，病情复杂，除病史、症状、体征外，实验室检查和辅助检查很重要，如X线、超声波、各种生化检查等。有时还需多学科会诊，如神经科、眼科、骨科、内分泌科、皮肤科等的协作。遗传代谢病诊断的参考流程见图1-3。

不同遗传性疾病有时具有相似的临床表现称为遗传异质性，是遗传学中一个很重要的概念。在临床上，有时一个生化标志物改变表现出一种临床表型，由一个致病基因控制；有时一个生化标志物改变导致多种临床表型，例如糖原累积病Ⅱ型有婴儿型、成人型，肝豆状核变性肝型、脑型、肾脏型等；有时一个生化标志物改变只有一种临床表型，但由多个致病基因控制，需要做鉴别诊断，例如高苯丙氨酸血症都有苯丙酮尿症的临床表型，已发现有6种不同致病基因要鉴别；有时一个生化标志物改变有多种临床表型，有多个致病基因要鉴别，例如黏多糖贮积病有10多种致病基因。由于症状相似或相同的疾病有不同的病因，通过不同的遗传机制而发病，治疗和预后也不同，这点在诊断和鉴别诊断时尤其要注意。

遗传代谢病研究所面临的挑战之一，是新的疾病在不断被发现，遗传代谢病的疾病谱正在不断扩大，如由于发现了膜转运蛋白突变所致的脑内肌酸缺乏症，扩大了细胞内物质转运障碍性疾病；先天性糖基化病的发现，使我们认识到一类全新的遗传性生物合成障碍性疾病。

除了发现新的疾病种类外，对已认识疾病的新认识也是遗传性代谢病的研究范畴。例如以往认为只在婴儿期起病的一些疾病，现在发现有晚发型变异，这些疾病的临床特征在年长儿童或成人期常与婴儿期起病者有显著差异。随着成人晚发性遗传代谢病的发现以及可治性遗传性代谢病患儿存活率的提高，一个成人遗传代谢病患者群体正在增长，对这一成人群体的诊断和治疗需要采取与儿童期患者不同的手段。

（顾学范）