第一章　遗传代谢病总论

第一节　遗传代谢病概念和分类

【遗传代谢病概念】

遗传病（genetic diseases）是指由遗传物质发生改变，或者是由致病基因所控制的疾病，具有先天性、终身性和家族性的特征。单基因遗传病，也称为孟德尔遗传病，根据OMIM网站统计（2014年），已有4000多种孟德尔遗传病的分子基础及临床表现被识别，加上分子基础不清楚或者临床表现未被识别的疑似孟德尔遗传病，估计与人类相关的单基因遗传病有7000～8000种。

遗传代谢病又称先天性代谢异常（inborn errors of metabolism，IEM或inherited metabolic diseases，IMD），是指有异常生化代谢标志物的一大类疾病，属于单基因遗传病的一部分，绝大多数属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传、X连锁伴性遗传，或者线粒体遗传。IEM因基因突变使合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，导致体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现各种异常，包括氨基酸、有机酸、碳水化合物、脂肪酸、内分泌激素、核酸、金属元素等代谢紊乱，也包括有些代谢物在溶酶体、线粒体、过氧化物酶体等细胞器内积聚、贮积异常，产生一系列临床症状的一大类疾病。这类疾病因有可测定的生化代谢物异常或者酶活性改变，故称为遗传代谢病。

遗传代谢病种类繁多，常见有500～600种，总数可能达数千余种。虽然单一病种的患病率较低，属于罕见病，发病率在几万分之一至几千万分之一，但如将所有IEM的种类相加，其总体发病率则较高，有报道新生儿遗传代谢病的患病率在0.5%以上。

遗传代谢病临床表现复杂多样、轻重不等，体内任何器官和系统均可受累，且临床缺乏特异性。例如，同一疾病常因发病年龄、临床严重程度不同而分为婴儿型、青少年型、成年型；或者根据受累器官分为神经、心脏、肝脏等不同类型；有时不同病因因有相同或者相似的临床表现而归为一种疾病，例如黏多糖贮积病、糖原贮积病，目前发现有十余种亚型，各亚型都是由不同的致病基因所控制，导致相应的酶活性降低，诊断和治疗方法各不相同。由于遗传代谢病的确诊和分型要依赖实验室检查，包括特异性的代谢物测定、酶活性测定和基因突变检测，临床上多属疑难杂症，诊断相对困难。

遗传代谢病患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命。早期诊断是进行及时处理、挽救生命、避免或减少严重并发症及神经系统伤残的关键，也是进一步进行遗传咨询或产前诊断的基础。在新生儿期进行疾病筛查，对遗传代谢病高危家庭开展产前诊断，推动了遗传病的早期诊断和预防，已经在疾病预防中发挥了重要作用。目前这类疾病中一小部分可治、可防，饮食治疗和药物治疗的发展，将不断改善部分患者的预后。随着成人遗传代谢病的群体的逐步扩大，患者的疾病管理、遗传咨询、生育、医疗保险等问题会形成新的挑战。

【遗传代谢病分类】

遗传代谢病有多种分类方法。常见根据受累的小分子代谢物进行分类，小分子代谢异常一般发病早、起病急，病程可间歇反复，有些疾病也可呈现缓慢进展。在外周血可测定到异常的标志性的代谢物，例如氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖、电解质、维生素等。常见的遗传代谢病小分子代谢物异常的分类及疾病见表1-1。

表1-1　遗传代谢病的代谢物分类及疾病

另一种分类是根据代谢异常影响的细胞器部位进行分类，根据疾病所累及的细胞器进行命名，例如溶酶体贮积病、线粒体病、过氧化酶体病等，临床多有一定特征性表现，例如骨骼畸形、器官肿大、生长落后、全身肌肉萎缩等。目前已知，在溶酶体内，包含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。当溶酶体酶缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到影响，最终导致一系列临床表现，溶酶体已知的疾病包括黏多糖贮积症、戈谢病、法布里病、庞培病等50～60种疾病。线粒体病最初在电镜下发现线粒体明显肿大或数目增多被命名，后发现线粒体DNA（mtDNA）突变可以导致人类疾病，线粒体病导致细胞氧化磷酸化功能缺陷，使ATP合成障碍而引起脑病、肌病、糖尿病、耳聋等一系列疾病表现。目前为止已发现几百种mtDNA致病性突变。除了mtDNA突变外，近年来还相继发现一些核基因突变引起的线粒体病。常见影响细胞器的遗传代谢病见表1-2。

表1-2　影响细胞器的遗传代谢病分类及主要疾病

（顾学范）