第三节 遗传代谢病的临床表现
遗传代谢病遗传方式有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、伴性遗传等。遗传代谢病的发病年龄可在新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期，甚至成人期。患者可表现为急性起病，在新生儿期就出现代谢危象、间歇性急性发作、猝死，或者可表现为缓慢进展型。
遗传代谢病临床表现多样，多数表现不典型，缺乏特异性，全身各器官均可受累，以神经系统和消化系统的表现较为突出，有些患儿表现为抽搐、昏迷、呕吐、黄疸、肝脾大或肝硬化、心肌肥大、皮疹、白内障、角膜混浊、视神经萎缩、耳聋、头大、骨骼畸形。有些遗传代谢病在婴儿早期即可有典型表现，如在新生儿期出现喂养困难、呼吸异常、惊厥、酸中毒、高氨血症、黄疸不退、脱水、电解质紊乱、持续呕吐、低血糖、肝大以及尿中有特殊气味。有些疾病有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。部分遗传代谢病的临床表现见表1-3。急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖、黄疸等。对于不能用一般疾病解释的临床表现，应疑为遗传代谢病。
表1-3 新生儿、婴幼儿IEM的常见临床表现
遗传代谢病的临床症状出现时间与疾病的代谢类型有关，主要取决于毒性代谢物质的性质、代谢物积聚的浓度、酶缺乏的严重程度等。其发病和严重程度还受某些饮食、感染等环境因素的影响，饥饿、感染、某些药物可使病情加剧。以下的临床表现是临床较为常见的遗传代谢病表现。
（一）急性代谢性脑病
部分遗传代谢病，例如有机酸血症、尿素循环障碍、氨基酸代谢异常（枫糖尿症）以急性脑病为典型表现，临床症状的产生是由异常代谢产物对中枢神经系统产生的毒性所致。由于这些代谢产物大部分能够通过胎盘，胎儿时期由母体将这些代谢产物清除，因此有代谢缺陷的婴儿出生时常表现为正常，而出生后数小时至数月出现临床症状。
患儿出生早期不易被发觉，常表现有嗜睡、进食少，易误诊为败血症，可因呼吸暂停或呼吸窘迫被注意。有些患儿可由嗜睡发展为昏迷，并可出现其他神经系统症状，如抽搐和肌张力增高，有时可出现脑水肿或颅内出血的症状。呼吸过快可能是进行性代谢性酸中毒的表现，如尿素循环缺陷，伴高氨血症昏迷，表现为中枢性过度通气，导致呼吸性碱中毒。呕吐是遗传代谢病的另一突出症状，在较大婴儿中更常见，主要是对蛋白质不耐受所引起。常有一些呕吐婴儿被误诊为幽门狭窄。
对于任何一种临床表现提示遗传代谢病的婴儿，即使未出现代谢性酸中毒或高氨血症，都应该进行包括血尿常规分析、血气分析、血电解质、血糖、血氨、乳酸、肝肾功能等实验室检查，同时还需进行串联质谱和气相色谱质谱等的检查。在新生儿或婴儿期表现为急性脑病的常见遗传代谢病实验室检查见表1-4。
表1-4 表现为急性脑病症状的遗传代谢病实验室检查
（二）高氨血症
遗传代谢病导致的急性脑病最重要的实验室表现是高氨血症。任何不明原因的呕吐、嗜睡或其他脑病表现的婴儿均应测定血氨水平。血氨显著升高，常见于尿素循环缺陷及有机酸血症，在新生儿期要与一过性高氨血症相鉴别，对于较大婴儿应考虑到脂肪酸氧化代谢障碍。患儿神经系统受损及发育延迟程度取决于新生儿时高氨血症昏迷时间的长短。
在新生儿中，血氨正常值一般<110μmol/L，新生儿期以后<80μmol/L。可疑代谢性疾病时血氨一般高于2倍以上。早产儿一过性高血氨症很常见，患儿通常无症状，也无长期的神经系统损害。新生儿一过性高氨血症多在生后24小时出现，临床上往往不被认识，无明确的家族遗传史。新生儿一过性高氨血症幸存者不会复发，是否留有神经系统后遗症，取决于新生儿期受损的程度。可引起先天性高氨血症的疾病见表1-5。
表1-5 引起先天性高氨血症的疾病
出生24小时后出现严重高氨血症的新生儿常患有尿素循环障碍或有机酸血症，患有机酸血症的婴儿常表现为典型的代谢性酸中毒。血浆氨基酸分析有助于这组疾病的各种缺陷的鉴别。另外，通过尿乳清酸检测可以鉴别氨甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，因为氨甲酰磷酸合成酶缺陷时尿中乳清酸水平降低，而鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷时尿乳清酸升高。虽然这组疾病通常无家族史，但高氨血症男婴家庭中若有男性夭折或女性先证者，应怀疑鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，这是唯一的一种尿素循环缺陷伴性连锁遗传病。血浆瓜氨酸水平变化的遗传代谢病鉴别诊断见表1-6。
表1-6 血浆瓜氨酸水平变化的遗传代谢病鉴别
肝功能损害、脓毒血症、全身性单纯疱疹病毒感染和围产期窒息可导致血氨升高，但血氨不如遗传代谢病和新生儿一过性高氨血症显著，对于血氨升高者应常规检查肝功能，进行血糖、乳酸、丙酮酸、有机酸、氨基酸谱、酰基肉碱谱、尿乳清酸、嘧啶等的测定，确诊需要进行酶学或者基因突变分析。
（三）代谢性酸中毒
遗传代谢病急性发作时的另一种重要的实验室依据是阴离子间隙增加的代谢性酸中毒。阴离子间隙增加（≥16）可见于很多遗传代谢病及大部分由其他原因引起的代谢性酸中毒的新生儿。相反，阴离子间隙正常的代谢性酸中毒仅限于两种疾病：即腹泻和肾小管性酸中毒。在伴有重度代谢性酸中毒的遗传代谢病婴儿中，最常见的是有机酸血症，包括甲基丙二酸血症、丙酸血症和异戊酸血症，其他有枫糖尿症、全羧化酶合成酶缺乏症等。
酸中毒伴乳酸血症的常见原因有糖原贮积病Ⅰ型、Ⅲ型，丙酮酸脱氢酶缺乏症、线粒体病或呼吸链中的酶缺陷在婴儿期表现为重度代谢性酸中毒。对尿有机酸正常的原发性乳酸酸中毒患者应考虑丙酮酸代谢障碍，通过测定血浆中丙酮酸水平，计算乳酸与丙酮酸的比例，能对这一类疾病进行鉴别，比例正常（≤25）提示丙酮酸脱氢酶（PDH）或葡萄糖异生缺陷，比例升高（≥25）提示丙酮酸羧化酶、呼吸链酶缺陷或线粒体肌病。
酮症酸中毒最常见的病因是糖尿病酮症酸中毒，有机酸血症，糖原贮积病也可有酮症酸中毒表现。
（四）低血糖
糖代谢紊乱在新生儿期极为常见。由于血糖测定的方法和采血标本的差异，多数作者认为足月新生儿出生3天内全血血糖<1.67mmol/L（30mg/dl），3天后<2.2mmol/L（40mg/dl）；低体重儿出生3天内血糖<1.1mmol/L（20mg/dl），1周后<2.2mmol/L（40mg/dl）为低血糖。目前有趋势将全血血糖<2.2mmol/L（40mg/dl）诊断为新生儿低血糖症。低血糖临床主要表现为反应差、阵发性发绀、震颤、眼球不正常转动、惊厥、呼吸暂停、嗜睡、拒食，有时出现多汗、苍白。
遗传代谢病导致的新生儿或者婴儿低血糖主要因碳水化合物代谢缺陷、脂肪酸氧化缺陷、氨基酸代谢缺陷等原因引起。最常见的是肝糖原累积病，由于肝脏不能将糖原转变成葡萄糖所造成。低血糖常在空腹或者禁食时发作，低血糖、肝大和乳酸血症是这类疾病的突出表现。低血糖也是半乳糖血症和遗传性果糖不耐受症的重要特征，通常在进食含果糖的食物后才出现症状。
先天性高胰岛素性低血糖症是一组单基因突变所致的高胰岛素血症性低血糖症。它是新生儿和婴幼儿时期最常见的低血糖原因。其特点为低血糖同时伴有低酮体、低脂血症及与血糖水平不相称的相对高胰岛素血症。遗传方式可为隐性、显性或散发。目前已发现至少有8个基因与本病发病有关（ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4A、UCP2）。
脂肪酸氧化酶遗传缺陷引起的疾病，除低血糖外，由于乙酰辅酶A和酮体生成减少，其典型特征是非酮性的。低血糖伴有其他生化紊乱，典型的如Reye综合征，可出现高氨血症、代谢性酸中毒和转氨酶升高，有时伴肝大。任何有Reye综合征表现的婴儿均应考虑是否有脂肪酸氧化障碍。
脂肪酸氧化障碍除表现为非酮性低血糖症和Reye综合征样表现外，还可表现为猝死。有较多报道诊断为中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏的婴儿家庭中有同胞死于婴儿猝死综合征。任何不明原因死亡的婴儿若在肝脏和肌肉中有脂肪酸沉积，强烈提示有脂肪酸氧化障碍。患脂肪酸氧化障碍的婴儿都可能出现心律失常和心搏骤停。可导致低血糖的遗传代谢病见表1-7。
表1-7 可导致低血糖的遗传代谢病
（五）黄疸和肝功能损害
遗传代谢病伴有黄疸和肝功能损害的相关疾病和实验室检查见表1-8。大部分遗传代谢病引起的胆红素升高为直接胆红素。与红细胞代谢相关的疾病，例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏或丙酮酸激酶缺乏，这些疾病的酶缺乏与溶血有关，表现为间接胆红素升高，一般不引起肝功能严重损害。
表1-8 新生儿黄疸伴肝脏损害的遗传代谢病及其实验室检查
最明确的伴黄疸的遗传代谢病是半乳糖血症，因半乳糖-1-磷酸转移酶缺乏，导致半乳糖-1-磷酸或其他代谢产物在体内沉积，这些代谢产物对肝脏和其他器官具有直接毒性。这类疾病的黄疸和肝功能受损多呈进行性，常出现在生后第一周末或第二周，伴随呕吐、腹泻、体重增长较慢和白内障形成，可出现低血糖症。该病初期由于红细胞内半乳糖-1-磷酸水平的升高继发溶血，表现为间接胆红素升高。半乳糖对大脑的急性毒性作用不明显。
酪氨酸血症的生化特点是血酪氨酸、蛋氨酸升高伴尿酪氨酸排泄增加。测定尿中的琥珀酰丙酮有助于本病的诊断。
Citrin蛋白缺乏症是位于线粒体内膜的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白希特林功能不足而形成的遗传代谢病。主要表现为生长发育落后和黄疸、肝大、肝功能异常，常伴有低蛋白血症、凝血功能低下、溶血性贫血、低血糖等，其临床表现和实验室检查多具一过性，大部分患者预后良好，予以适当治疗后，临床症状多在1岁内缓解。但有个别患者因感染或肝硬化等严重并发症而预后不良。
引起肝功能损害的少见代谢疾病还包括尼曼匹克病C型。尼曼匹克病C型婴儿早期表现为胆汁淤积性黄疸，可在生后数月消失，在出现退行性神经系统症状及体征之前数月至数年内可表现正常。
Zellweger综合征是另一种引起新生儿黄疸和肝功能障碍的代谢疾病，通常由于伴肌张力减低和畸形被发现，该病与过氧化物酶功能障碍有关。
患儿在无溶血时出现持续性间接胆红素升高提示Crigler-Najjar综合征，该病的高胆红素血症是由于葡萄糖醛酸转移酶部分或全部缺乏造成。
（六）皮肤、毛发和眼睛表现
遗传代谢病的皮肤、毛发和眼睛表现可为诊断提供一定线索。白化病、苯丙酮尿症患儿皮肤及毛发色泽浅淡，苯丙酮尿症患儿有湿疹样皮疹，生物素酶缺乏多有脱发、皮疹，黏多糖贮积病背部多有大片状蒙古斑，家族性高胆固醇血症在关节伸面有黄脂瘤。Menkes病患儿毛发弯曲、易脆等。
白内障见于半乳糖血症、过氧化物酶体病，Wilson 病有K-F环。角膜浑浊见于黏多糖贮积病Ⅰ、Ⅵ型。晶状体脱位见于同型半胱氨酸血症、Marfan综合征。眼底樱桃红斑见于部分溶酶体贮积病。
（七）特殊体味或气味
有些遗传代谢病在体检时能嗅到一些不正常的体味或尿味，可能提示某些遗传代谢病，需要进行血和尿液的质谱代谢物检测。有异常气味的遗传疾病见表1-9。
表1-9 伴有异常体味或气味的遗传代谢病
（顾学范）