第四节　衰老与炎症

衰老不是疾病、但具有多种危害，是老年病发生的最大危险因素。衰老与疾病相联系的重要环节在于炎症（inflammation）。衰老过程中出现的炎症反应增加的现象，有人称为“炎性衰老”（inflammaging）。考虑到炎症与免疫系统关系密切，也有人把相关现象称为“免疫衰老”（immnuosenescence）。鉴于炎性分子来源的复杂性，本节尽可能区分不同的情况，更准确地描述衰老与炎症之间的关系。

一、老年健康与慢性炎症

人体发生疾病时、尤其是感染性疾病，导致炎症发生，多种细胞因子的表达明显升高。以细菌感染为例，人体为了消除病原菌，活化多种免疫细胞，如巨噬细胞的激活；同时诱导细胞因子及驱化因子高表达，募集更多的免疫细胞到达细菌存在的部位。当巨噬细胞吞噬病菌、清除感染源后，免疫系统的活性被自动调节，进入非活化状态，等待下一次病原菌的侵入。这是最为常见的炎症反应，或称为急性炎症。

与病原体感染不同的免疫反应，一般称为慢性炎症（chronic inflammation）。引起慢性炎症的炎性因子，主要有白介素-6（interleukin-6，IL6）、白介素-8（IL-8）肿瘤转化因子α（Tumor transformation factor，TNFα）和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等。有多种因素引起慢性炎症，如：负责编码细胞因子表达的基因突变、毒物损伤、衰老等。基因的单核苷酸多态性影响基因的表达，IL-6基因启动子区C/G-174位的多态性与血液中IL-6的含量密切相关。拥有GG基因型的老年人，与其他类型相比较，患急性冠心病的风险明显增高。而抗感染因子白介素-10启动子区G/A-1082位点，与长寿密切相关，含有GG（-1082）基因型的个体在百岁老人中明显增加。毒物损伤的因素较多，既有环境污染的因素，如空气中过高浓度的甲醛引起的细胞损伤，也有食物受毒物污染引起的因素。

在老年人中，常发现低度炎症的存在。由于免疫系统活性降低，长期在人体内潜伏的病毒，如带状疱疹病毒，重新活跃也能引起炎症。部分老年人在排除感染因素后，此类炎症仍然存在。即使在健康的百岁老人的血液样品中，炎性分子CRP的含量也很高。说明慢性炎症是老年人常见的现象。引起该现象的原因正是人体衰老所致。

二、衰老性炎症

有关衰老引起的炎症，有人称为炎性衰老。鉴于“炎性衰老”的术语并没有被很多学者所认可，笔者使用衰老性炎症（aging-associated inflammation）进行描述。该术语既包括衰老细胞引起的炎症，也包括其他因素引起炎症，但在人体衰老的情况下加速的现象，如老年人的潜伏病毒感染。衰老引起的炎性因子通过血液循环系统中，分布于人体全身。与局部性炎症，如肝炎病毒引起的肝脏炎症明显不同。

1.衰老细胞引起的炎症

衰老细胞是活细胞，进入衰老状态后仍然能存活很长的时间。衰老细胞除了进行自身的代谢活动外，还向细胞外分泌许多促炎因子，如IL-6、IL-8，及其他活性分子，如蛋白酶等。上述现象称为衰老性分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。人体进入老年阶段，由于氧化损伤不可降解的毒性在体内明显增加，引起细胞衰老，是产生慢性炎症的主要原因。

癌基因Ras诱导细胞衰老后也能引起炎症，此过程活化蛋白激酶PKD1是必需的。通过调节NF-κB的活性引起细胞因子IL-6和IL-8的分泌，PKD1促进Ras诱导的细胞衰老。果蝇的脂肪体是主要的免疫器官，脂肪体衰老后引起系统性炎症导致肠道的恶性增殖，该过程由于核纤层蛋白LMNB1的降低所引起。其结果导致异染色质丢失，去除了对免疫反应基因的抑制作用，引起炎性因子的表达。鉴于果蝇与哺乳类该染色质区的具有保守性，推测该现象是联系免疫衰老与整体衰老和疾病的分子机制。

虽然衰老细胞分泌炎症相关的细胞因子而导致炎症得到公认，但仍然缺乏整体动物的直接实验证据。NF-κB的活化是导致炎症的关键分子，其中调节分子p50：p50可以募集组蛋白去乙酰化酶到κB基序区而引起失活。当把p50缺失后，引起NF-κB的持续活化而出现慢性炎症，通过此策略，得到了缺失NF-κB活性的小鼠。这些小鼠表现为慢性炎症，提前衰老，组织再生能力明显降低，端粒功能失调。该结果直接阐明了体内慢性炎症与衰老的直接联系。

2.衰老性炎症与神经退行性疾病

炎症是神经退行性疾病的一个重要标志，但是否导致疾病的病因缺乏十分可靠的证据。观察缺失β-干扰素基因的小鼠，在缺乏引起神经退行性突变蛋白的情况下，自发形成帕金森样的疾病，表现为：运动和认知学习功能受损，出现含α-突触核蛋白（α-Synuclei）的路易小体，并在大脑黑质区降低多巴胺神经元，此外，还观察到衰老的线粒体形态。给突变小鼠的神经元使用重组的β-干扰素，可以观察到神经元的生长和突起增多，启动自噬流及α-突触核蛋白的降解。使用含β-干扰素基因的慢病毒高表达也能防止人家族性帕金森病模型中的多巴胺神经元的丢失。

通过深入分析整体炎症产生的来源，发现下丘脑是小鼠整体炎症的主要部位，明显激活IKK-β、NF-κB等炎症关键分子，抑制促性腺素释放素的产生。利用蛋白结构分析和质谱技术，发现长寿基因SIRT6在调节肿瘤坏死因子TNFα的分泌中起重要的作用。通过转移赖氨酸残基的长链脂肪酸，SIRT6促进TNFα的分泌。星型胶质细胞多巴胺2受体（DRD2）通过αB-晶状体蛋白介导固有免疫，缺失DRD2的小鼠明显活化位于黑色皮质中的星型胶质细胞。该结果有助于解释中老年人群中DRD2表达降低，容易发生神经退行性疾病的原因。

阿尔茨海默病（AD）有两种类型：一种是遗传型，由生殖细胞携带突变的ApoE基因引起，由父母遗传给后代的类型；另一种是与年龄相关的迟发型，或称散发型。从目前大量的研究结果看，与年龄相关的AD是由衰老引起的，是衰老在大脑和神经系统的病理表现，这也是把迟发型AD归为老年病的原因。AD患者的炎症主要是周围小胶质细胞所引起的。在小鼠模型中，观测到含NLRP3的炎性体明显活化。通过多种方法证实人体的LilrB2和小鼠的PirB是β-淀粉样寡聚体的受体，正是这些受体导致炎症反应增加。

3.衰老性炎症与肿瘤

肿瘤是目前发病率高、死亡率也很高的慢性病，与衰老密切相关，其依据是老年人中发病率往往超过60%。其原因与老年人基因组稳定性差，基因突变难以修复，免疫功能下降，不能有效清除突变细胞有关。在突变细胞转变为肿瘤细胞过程中，启动细胞衰老机制使突变细胞进入衰老状态而抑制肿瘤的形成，此时衰老具有抗肿瘤作用。当少数细胞突破抑制，形成恶性的肿瘤细胞后，旁边的衰老细胞却变成了“帮凶”，分泌细胞因子，促进肿瘤的生长。这是肿瘤形成过程中，衰老与炎症的动态关系。

实体性肿瘤是生长迅速的异常组织，由于营养成分供应的问题，也会产生衰老细胞。虽然衰老的肿瘤细胞虽然停止增殖，但仍处于代谢活动状态，产生促进肿瘤生长的炎症因子，以旁分泌的形式构成肿瘤微环境，促进肿瘤生长。另外，衰老的肿瘤细胞对凋亡反应低下，不容易被清除而在人体长期存活，这可能是肿瘤容易复发和转移的微环境基础。

使用转基因小鼠模型，发现细胞分泌TNFα和IFN-g的CD4+ TH1细胞能抑制侵袭性β细胞瘤的生长，其机制是引起细胞衰老，衰老标志蛋白P16的表达。该结果有助于解释特异性TH1免疫治疗临床有效的机制。肥胖往往导致肝癌的发生。高脂饲料饲养形成肥胖小鼠，用致癌剂处理可引起肝癌发生率明显升高；该过程与肝内衰老细胞明显增多，分泌多种细胞因子有关。使用缺乏IL-1β基因的小鼠，肝癌发生率明显降低。

肿瘤治疗也与细胞衰老相关，可以使用基因治疗、RNA干扰、药物处理等手段诱导肿瘤细胞衰老。近年来，通过诱导肿瘤细胞衰老，抑制肿瘤生长的研究屡见不鲜。抗肿瘤药物多柔比星和博来霉素除了引起细胞凋亡外，低药物浓度可以诱导多数肿瘤细胞出现明显的衰老特征，这些细胞也能分泌炎性因子影响治疗效果。启动肿瘤细胞的衰老程序，明显地提高抗肿瘤药物环磷酰胺的疗效。以p53、p16突变小鼠淋巴瘤作为研究模型，发现缺乏衰老机制，小鼠对环磷酰胺的反应明显降低。鉴于目前免疫治疗肿瘤已经取得突破性进展，结合肿瘤细胞衰老及其炎症反应，可能是化疗药物与免疫治疗抗体增强疗效的分子基础。

三、肠道菌群与炎症

肠道菌群（gut microbiota）是生长在人体肠道内菌群的总称。据估算，菌群的种类1000余种，数量达到上亿，总重量能达到1kg。肠道菌群与人体健康密切相关，既有促进人体健康的细菌，如双歧杆菌；也有不少危害健康的细菌，如大肠埃希菌。我们每天吃进去的食物，经过肠道菌群分解，产生一些营养成分或神经介质，保持人体健康。除了食物外，口服药物是影响肠道菌群最为明显的因素，抗生素能直接杀死部分肠道细菌而改变菌群的组成。

近年来，肠道菌群的研究十分火热，主要得益于DNA测序技术和相关组学技术的发展，二代测序技术的广泛使用，可以快速、准确地确定菌群的种类。目前的测序方法，克服了许多肠道微生物难以体外培养、无法分类的难题。另外，分析肠道菌群的变化，更多的人体研究是通过粪便进行的。粪便是人的排泄物，收集粪便用于研究是一种完全无创的操作，容易执行。

1.肠道菌群与炎症及疾病

肠道菌群与肥胖、糖尿病的关系，是研究最多的领域。部分菌株的异常增殖是某些人群肥胖的主要原因。通过比较肥胖和正常体重人群的中国人肠道菌群的变化，发现通过增加多形拟杆菌，可以降低血液中的谷氨酸水平而达到减肥的效果。对4000多名患者血液中氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）的测定发现，其含量明显升高，与血栓形成密切相关，从而导致心脏病发作、卒中等心脑血管疾病的发生。其原因是肠道菌群分解胆碱，产生TMAO。肥胖引起肝癌发病率升高的原因与肠道部分革兰阳性菌有关，这些菌群把胆汁内的胆酸转变为“去氧胆酸”，而损伤肝细胞的DNA导致细胞癌变。

把无菌小鼠与老年小鼠一起培养，发现小鼠的炎症水平明显升高，产生更多的促炎因子。分析果蝇死亡前的变化，可以发现果蝇死亡前5～6天，肠道变得更加有渗透性，并开始泄漏。这是由于肠道菌群的变化所致。使用抗生素杀死肠道菌群，明显地延长果蝇的寿命。

2.肠道菌群与衰老

分析38位肥胖和11位超重受试者的肠道菌群，发现食物干预后影响菌群的基因丰度，大约40%的受试者降低了基因丰度，但对有炎症的受试者效果不好。分析住院患者与社区老年人的肠道菌群，发现菌群的多样性，社区老人明显高于住院的老年人。老年的中性粒细胞上调CXCR4，通过白介素-17反馈抑制，并受造血干细胞巢区的昼夜节律性调节。进一步分析老年小鼠的粒细胞发现：在炎症的条件下，加强整合素活化及细胞外坍陷的形成。该过程受微生物基因组所驱动。消除菌群明显降低衰老的中性粒细胞。

比较高脂和低脂、低热量的小鼠肠道菌群的差异。发现节食小鼠的有益细菌群例如乳杆菌属多；并且，肠道菌群的改变与血清脂多糖结合蛋白水平显著下降相关。对线虫的观察发现，大肠埃希菌的种类影响寿命延长的效果。饲喂能产生一氧化氮的细菌可以明显地延长小鼠的寿命、提高抵抗力，该作用与调节HSF-1和DAF-16相关的基因表达有关。

3.肠道菌群与药物干预

很多口服药物，通过胃肠道吸收，肠道菌群的存在是影响其药效的一个重要因素。二甲双胍具有降糖作用，与调节有益肠道菌群有关。使用了2000多年的大部分中药，通过口服使用，影响肠道菌群而发挥治疗效果是一个必须考虑的因素。如广泛使用的抗菌药物小檗碱（中药名黄连素），对肥胖相关的肠道菌群具有明显的调节作用。

总之，衰老与炎症是一个十分重要的领域。目前的研究结果，只是刚刚开始，有许多问题缺乏深入的研究。基于衰老机制，从临床角度干预炎症，值得探索和应用。

（何琪杨）