第五节　衰老的干预策略

研究衰老发生机制的目的是为了更好地解释老年病发生的原因，寻找新型的干预靶点，提出有效的干预措施，指导临床医疗实践。干预衰老的目标是提高老年人的健康寿命（healthspan），减少患病率、推迟患病时间，实现高龄老年人的基本生活能自理，提高老年人的生活幸福指数，减少照护时间和经济成本，从而有效地解决老龄化导致的健康和慢性病高发难题。虽然衰老是人体自然发生的现象，无法阻止其发生，但延缓衰老，或从积极应对老龄化角度提出的抗衰老科技，就有可能实现干预衰老的目标。

一、干预衰老的优势和特点

任何干预策略要取得良好的效果，必须在科学理论的指导下才能生效。在前述的章节中，对衰老的特征及其与疾病的关系进行了系统描述，使我们对干预的理论基础有了一定的了解。在此，更为全面地阐述干预衰老的优势和特点。

1.干预衰老是改善老年健康最为根本的手段

从临床专科的角度分析，老年人是患老年共病的最大人群，有些老年人同时患数种疾病，既有糖尿病，也有高血压或其他疾病。为了治疗多种疾病，老年人需要同时服用多种药物。由于衰老导致的药物代谢变化、吸收改变或相互作用，使老年人成为药物不良反应的高发人群，严重的副作用甚至导致死亡。每一位专科医生，都会对患者的疾病治疗提出专科解决方案；但要提高疗效、降低对老年患者的不良反应，又需要多学科医生的会诊。如果从全生命周期角度看待诊疗和预防疾病的策略，就会发现：在未发生疾病或病情较轻的情况下实施积极干预，最为经济、高效。

人的全生命周期包括胎儿期、婴儿期、青少年期、中年期、老年期。胎儿期、婴儿期及少年期的健康更多地取决于母体的遗传及成长的家庭环境，此时所患的严重疾病，如多数的罕见病，是由于遗传基因突变所致，减少遗传出生缺陷是防治罕见病的重要措施。从青年期开始、自我健康管理的认知及生活方式对疾病的发生具有十分重要的作用。鉴于衰老是中老年期发生疾病的最大危险因素，对衰老进行干预所得到的改善老年健康效益，明显地优于单一临床学科的干预。因此，老年病科的医生更需要有整体思维，从老年病发生的根本原因衰老机制角度进行干预，给老年患者带来最大的延缓病情、减少手术并发症、提高康复疗效的医疗综合益处。

2.天然存在的人类健康老年个体提示干预衰老的可行性

干预衰老是否可行，除了发展新策略之外，老年健康个体的存在是干预衰老可行的重要参照物。对美国1354位年龄为80岁至105岁的几乎无慢性病的健康老人，全基因组测定表明：存在多个能抵抗疾病的分子及变异位点，这些分子与长寿的关系并不紧密，说明通过干预相关的分子，可以提高健康寿命，减少疾病。长寿老人尤其是百岁老人的特点是患病少、患病的时间短，明显地减少了医疗资源消耗和照护成本。他们的存在，为干预衰老提供了强有力的参照样本。

3.干预措施的多样化

由于衰老的发生具有多因性、内生性，干预衰老需要采取综合措施，需要多途径角度进行干预。从饮食限制、适度运动、良好的心理健康等方面进行调整和干预，有时，也需要借助于药物或延缓衰老的健康产品进行干预。寄希望单一措施达到长期干预效果，还没有实验证据表明这样的策略是可行的。

4.干预的精准化

老年患者的基因型具有多样性、表观遗传也明显不同，生活环境及经历差异极大，导致出现的疾病类型多种多样。对长寿和百岁老人来说，虽然部分人群存在一些不良习惯，但仍然处于健康状态，如活到122岁的法国人卡尔曼，到117岁时还在抽烟。解释这样的现象，需要有精准化的个体数据才能服众。从防治的角度看，老年个体的高度异质性是衰老干预的难点所在。结合基因组、蛋白质组、代谢组等多组学的数据、衰老评估指标及心理和社会因素，才能实现对老年健康的精准干预、老年病的精准防治。

二、清除衰老细胞的干预策略

该策略的理论基础是人体中存在的衰老细胞，导致出现老年病的相关症状；衰老细胞分泌的炎性因子引起次级的病理反应，促进病情的发展。如果能清除衰老细胞，就有可能减轻老年病的病情，改善健康状态。

著名的美国梅奥诊所的科学家，利用小鼠模型对上述设想进行了概念验证。他们制备了一种快速衰老的转基因小鼠，在衰老标志物P16基因中连接上能被药物诱导表达的凋亡蛋白酶caspase-8，给小鼠注射药物后，带有P16基因的衰老基因就会被caspase-8激活的凋亡信号通路而被清除。大约把转基因快速衰老小鼠饲养到9个月，可以检测到较多的P16基因表达，部分组织可以明显地观察到衰老细胞。给这些小鼠服用药物清除小鼠体内的衰老细胞，小鼠的老年病症状，如骨质疏松、脊柱病变明显缓解，骨骼肌及眼部疾病明显减轻。说明清除衰老细胞，确实能改善小鼠健康。该研究成果被美国《科学》杂志评为2011年十大科学进展之一。他们继续沿着该思路，发展能清除衰老细胞的抗衰老药物，终于找到了组合药物，由达沙替尼和槲皮素组成。达沙替尼是一种抗肿瘤靶向药物，可消除衰老的人脂肪细胞祖细胞；而槲皮素能更有效地清除衰老的人内皮细胞和衰老的小鼠骨髓干细胞。他们继续改进实验方法，发现这些清除衰老细胞的药物，能明显地延长正常小鼠的寿命达20%～30%。清除衰老细胞的研究，又被美国《科学》杂志评为2016年十大科学进展之一，可见科学界对干预衰老的高度重视。

衰老细胞的一个特点是抗细胞凋亡，其机制是高表达的FOXO4蛋白与P53蛋白相互作用，阻止P53蛋白进入细胞质启动凋亡。以荷兰科学家为主的研究者合成了富含D型氨基酸的多肽，阻止了FOXO4与P53的相互作用，使P53离开细胞核，进入线粒体引起内源性细胞凋亡。给快速衰老小鼠和正常老年小鼠使用该多肽，具有明显地增加毛发、改善肾功能，减轻抗肿瘤药物多柔比星引起的肝脏损伤毒性的作用。

原癌基因ras引起的细胞衰老是经典的早熟性衰老模型。抑制果蝇的RAS-ERK-ETS信号通路，具有明显的延长寿命的作用，通过信号通路下游的转录抑制因子起作用。MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）被美国FDA批准用于转移性黑色素瘤治疗的靶向药物，也具有明显的延长果蝇寿命的作用。说明针对上述的信号通路可能是干预衰老、延长寿命的药物靶点。原癌基因myc的失调导致肿瘤的发生。在正常小鼠中，发现杂合小鼠（丧失一个myc基因）的寿命明显比野生型要长，雌性延长21%，雄性延长11%。分析其信号通路，与降低IGF-1的含量及AKT、TOR信号通路的活性，减少免疫衰老，提高AMPK活性有关。此外，其健康状态指标也明显优于野生型小鼠。Myc的延长寿命作用与抗应激反应通路无关。

迄今为止，已经找到了具有清除衰老细胞作用的化合物大约14种，均未进入人体临床试验，仍然在寻找合适的适应证。最有可能突破的治疗疾病在于动脉粥样硬化、骨性关节炎及癌症。如果临床试验能取得成功，无疑对老年人是一大福音。

三、限食疗法干预衰老的策略

人类文明的发展与科技的不断进步，生活水平的提高，人类获取的食物也极为丰富，导致全球性的肥胖率逐年升高。食物与健康及疾病的关系极为密切，以蛋白质消耗为例，与年龄也有关系。美国加州大学曾分析6381位年龄超过50岁的人群蛋白质消耗与癌症预测分子IGF-1含量及死亡率的关系，发现高蛋白吸收导致死亡率增加75%，癌症风险增加4倍，而摄取植物蛋白的人群并没有增加上述风险。相反地，年龄超过65岁的人群高蛋白摄取降低癌症风险和总死亡率，患糖尿病风险却增加了5倍。我国居民的饮食结构也逐步西化，高脂肪、高热量、高蛋白的饮食，加上体力活动的减少，是近40多年来我国慢性病高发的重要因素。针对我国居民尤其是城镇居民营养过剩的情况，控制饮食和体重应该成为改善健康的首选。可喜的是饮食限制，减少热量的摄入，对动物和细胞已经进行了大量的研究，人体试验和个体实践也很成功，具有十分充足的科学证据支持该策略。

1.热量限制的作用机制

热量限制（calorie restriction，CR）又译为卡路里限制，是指控制热量、但保证足够量的蛋白质和维生素的食物而改善健康的方法。这是目前唯一经过广泛的科学实验验证，十分有效的干预衰老的方法。1935年，美国科学家首先报道：发现减少食物的供给，能显著延长大鼠的寿命。该研究的背景是美国经历了1929年的经济大危机，很多人吃不饱饭，他们想观察减少食物对健康是否有影响？没有想到结果是正面的，少吃点反而更好。CR的改善健康、延长寿命作用，已经在多种模式生物，如：酵母、线虫、果蝇、小鼠、恒河猴中证实。对小鼠进行热量限制，给相当于自由饮食小鼠总量60%的食物，可以延长最高50%的寿命。

热量限制法的作用机制与改善代谢特性，增加对胰岛素的敏感性，增强抗氧化能力有关。自1990年以来，对CR的作用机制进行了十分广泛的研究，不仅发现其作用的信号通路如激活SIRT1去乙酰化酶、mTOR信号通路以及IGF-1/AKT/FOXO3A信号通路，还证实具有明显地降低老年病发病率的作用。既然SIRT1有如此多的生理功能，只与其联系在一起才有可能合理地解释CR的作用机制。检测CR饲养的小鼠，其肾、脑和脂肪组织中的SIRT1含量明显升高，说明是CR的反应蛋白。用CR饲养的小鼠其活动能力明显地提高，但SIRT1基因被敲除的小鼠，其活动能力没有变化，说明CR改善代谢活动机制必须SIRT1蛋白的参与。此外，对相关组织的检测发现，CR情况下SIRT1的表达具有组织特异性，在肝脏中SIRT1表达下降。

在禁食或热量限制的情况下，小鼠组织中β-羟基丁酸的含量和组蛋白乙酰化水平均明显升高。体外条件下，检测到β-羟基丁酸能抑制多种I型去乙酰化酶的活性；使用β-羟基丁酸处理细胞明显升高FOXO3A和基质金属蛋白酶基因启动子的乙酰化水平。

2.热量限制在人类中的研究和实践

虽然在低等动物包括大鼠和小鼠中均已经证明，CR具有明显的延长寿命的作用。但在与人类接近的灵长类动物一直来未见研究报道，主要原因是灵长类动物的寿命太长了，一般情况下难以坚持长期的观察研究。2009年，美国著名杂志“科学”报道了经过20年观察对恒河猴进行CR的结果，美国威斯康星灵长类研究中心的科学家发现：自由饮食的猴子只有一半存活，CR组80%的猴子存活。CR组死于心脏病、癌症和糖尿病的几率也减至三分之一，脑萎缩的症状也明显减轻。但美国国家衰老研究所的研究，并没有发现CR的作用。综合分析2项实验研究的数据，确认CR还是具有降低疾病发生率的作用。

美国科学院院报发表了一项涉及少量人群的检测研究，以健康美国人作为对照，对18名主要来自美国自愿进行CR多年的志愿者的身体状态进行分析：发现这些人的血糖、血浆胰岛素和脂类指标明显降低，明显地降低了发生心脑血管疾病的风险。另外的一项研究是对48名超重的志愿者进行CR 6个月的分组观察，发现CR干预后体重明显降低，血浆胰岛素水平下降，说明短期的CR对改善某些非健康的情况也是十分有效的。对全球长寿地区饮食结构的研究也为CR对人类的作用提供辅证。对日本冲绳长寿地区的饮食热量摄入调查发现，比日本的其他地区低20%，那里人群的心脏病、脑卒中、癌症的发病率也比日本其他地区低30%～40%。对世界5个长寿地区之一的广西巴马县的百岁老人调查表明：他们控制食物的摄入，不过分饮食也是长寿的主要原因之一。从我国传统文化看，吃饭“只吃七八分饱”，也包含有热量限制的意思。

虽然CR具有明显的延缓衰老、降低老年病发生的作用，但过度的饮食限制也有一定的副作用。如引起血压降低、生育力下降等不利影响。对于这个问题主要是取决于CR实践者的年龄，中老年人已经过了生育的年龄，因此不存在影响生育力的问题。

3.限食疗法

所谓限食疗法是基于热量限制的理论，通过医疗措施、限制食物食用的一种方法。也可以包括在医生的指导下，实施控制食物的科学方案。正如上述所述的，从科学机制上，限食对改善健康、减少疾病具有十分明显的作用，但真正在人群中实施仍然有一定的困难，对自律性很强的人，不用医生帮助，就可以做到限制饮食。但对部分人群来说，尤其是自律性差、依从性差的人来说，需要通过医生的帮助容易达到限食的效果。

在限食的操作中，有一个问题也是比较难以做到的事情，就是每天都要限制饮食。尤其是很多美食诱惑、或参加朋友聚会的情况下，少吃食物或引起另外的问题。科学家对此探索了间歇性限食，即隔几天限食一次，在小鼠的实验中也达到了长期限食的效果。为了确保限食的效果，研发标准的模拟CR食物也是一种策略。美国加州大学洛杉矶分校的著名长寿专家Longo教授，研发了一种模拟禁食的食物（Fasting-Mimicking Diet，FMD）。FMD可以逆转患糖尿病小鼠的糖尿病症状，通过对胰腺干细胞的作用，减轻糖尿病的危害；他们还发现FMD对胰岛细胞缺乏的1型糖尿病小鼠模型及人类患者均有效。他们还进行了一项随机对照的实验，共入组了100名不同种属的美国人。先是进行2个月的对照食品和FMD食品，每个月5天的实验。然后，对照组也食用FMD，继续3个月，最后，剩下71名入组人员，进行效果评估。研究中采用的检测指标为血压、体重指数、体脂肪、血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、C反应蛋白和类胰岛素生长因子（IGF-1）。研究结果发现：体重明显下降，BMI也明显下降，多数不良指标均明显改善，差异显著。说明该类食物干预健康是可行的。

英国医生Mosley M根据对CR机制的观察及对相关研究专家成果的总结，推出了“5+2”的限食疗法。该疗法的特点是每周5天正常饮食，2天只吃平时1/4量的食物。经过3个月，该医生不仅使自己的体重下降了9千克，血脂和血糖指标也明显降低。该疗法简单、几乎无医疗风险，对多数超重或肥胖人群十分适用。国内也有学者进行了改良，2天喝中药，不吃任何食物，5天随意饮食，对改善健康，减少糖尿病、肥胖、高血脂等效果明显。

需要指出的是：限食疗法与某些习俗：如穆斯林斋月的白天禁食、中国古代辟谷是完全不同的。虽然从减少食物角度具有相似性，但限食疗法除了强调治疗疾病、改善健康外，在于结合享受美食的乐处，体会人生的美好感受和人类文明的成果。更有强调的是：对于某些自律性很强的人士，只要掌握上述科学方法，限制饮食完全可以不用经过医生，就可以自己执行。毕竟自主管理健康的效率是最高、经济成本也是最低的。

四、调节衰老相关的信号通路干预衰老的策略

本部分内容是与上述靶向衰老细胞不同的策略，以衰老相关的信号通路作为干预靶点，寻找真正的具有延长寿命的营养物质或药物。近年来，已经发现了大量地具有延缓衰老、延长寿命的化合物。由于线虫的整个生长期短，很多研究结果把线虫作为干预有效的依据，应注意谨慎解释所得到的成果能否应用到人类。毕竟线虫只有1000个细胞，平均成活时间22天，而人类个体结构复杂，多数人存活70年以上。

1.亚精胺（spermidine）

亚精胺是人体中本来就存在的生化物质，精氨酸循环中的代谢物，与舒张血管的一氧化氮产生有关。在2009年，曾有报道，通过改善自噬功能，亚精胺具有明显地延长酵母、线虫和果蝇寿命的作用。在小鼠的延长寿命实验中，给年龄800天的小鼠（相当于人的老年早期）饮水中添加亚精胺和其前体腐胺，可以明显看到亚精胺的延寿作用，而腐胺没有作用。他们观察到给予亚精胺后，明显地改善老年小鼠心脏的线粒体功能，通过线粒体自噬减少损伤线粒体的数量。通过使用缺失自噬基因的小鼠证实，亚精胺的延寿效应确实通过增强自噬起作用。另外，在大鼠模型中还发现亚精胺具有抑制肾纤维化的作用。调查了经常吃富含亚精胺食物的人群，发现这些人群的血压和心脏疾病明显减少。

从低等生物到人类均证实：亚精胺具有改善老年健康的效果，鉴于该化学物质本来就能在人体中合成，安全性高。添加亚精胺干预衰老，是十分值得探索和有助于获益人群的。通过比较亚精胺的人群干预效果，精准地确定明显受益的老年个体。鉴于亚精胺在人体中的重要作用，有可能该化学物质可以作为老年健康的生物标志物。

通过食物增加亚精胺的吸收也是重要的策略，富含亚精胺的食物有玉米、青豆、大豆、全麦等。值得推荐的是在我国淡水中广泛分布的鱼类、号称“水中人参”的泥鳅，富含亚精胺。100g泥鳅中还含有钙29mg、硒35μg，及较高含量的维生素D、不饱和脂肪酸等有利于健康长寿的营养成分。

2.α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）

α-KG是能量代谢三羧酸循环的中间代谢物。通过对线虫寿命信号通路的系统筛选，发现该化合物具有明显地延长寿命的作用。其机制是与线粒体V复合体的ATP酶β亚单位结合，而抑制ATP的产生，抑制TOR信号通路，降低氧消耗，并增加线虫和人细胞的自噬功能。内源性的α-KG在饥饿时升高，但在热量限制处理时并不升高，说明该代谢产物能调节自噬功能。人类参加体育锻炼时也检测到α-KG明显增加，该结果使体育锻炼-细胞自噬-长寿机制联系在一起。乙酰辅酶A是三羧酸循环的重要产物，主要分布在线粒体中，少部分在细胞核和细胞质中分布，后者是饥饿和衰老相关自噬的抑制剂，通过乙酰化ATG蛋白起作用。

3.白藜芦醇（resveratrol，RES）

RES的化学名为3，5，4’-三羟基二苯乙烯，是一种多酚类的天然产物，在葡萄、花生、虎杖等植物中含量较高。RES在植物中具有重要的生理功能，能帮助植物抵抗真菌和细菌的感染和侵袭，是天然的植物抗生素。最早发现RES的药理活性为抗氧化剂，后来发现其具有预防肿瘤发生的作用而得到广泛的重视。经过大量的研究，RES具有多种多样的药效作用，如抗动脉粥样硬化、骨质疏松、糖尿病、关节炎等，RES具有多靶点作用。用敲除载脂蛋白E基因的小鼠进行实验，用含RES分别为0.02%和0.06%的饲料喂养小鼠20周，血浆的总胆固醇显著降低，三酰甘油分别降低17%和18%，低密度脂蛋白胆固醇降低了41%和27%，而高密度脂蛋白胆固醇的浓度显著增加，致动脉粥样硬化指数分别降低44%和46%。RES通过减少细胞内黏附分子和血管细胞黏附分子，从而减弱了粥样硬化病变和动脉脂肪的沉积。此外，RES还可以促进血管舒张，减少脂质过氧化反应，有助于减少动脉疾病。RES是来源于植物的雌激素类似物，通过激活雌激素受体作用成骨细胞，增加成骨反应，预防和治疗骨质疏松，对骨保护的作用等同于激素替代疗法，但体内体外均没有乳腺癌及心脏疾病的危险。利用卵巢切除小鼠模型，RES给药7天，增加了骨桥蛋白的表达，保持骨矿物质密度和血清成骨细胞分化的标志蛋白的活性，其作用呈剂量依赖关系。

西方人的饮食特点是高脂、高糖，饮料中也含有大量的糖类，属于不健康的饮食，流行病调查也确认正是这种饮食导致心脑血管疾病、糖尿病高发的原因。有意思的是法国人同样是属于西方人的饮食，但大数据调查发现心脑血管疾病明显低于其他国家，称为“法兰西悖论”。分析法国人与其他西方人的差异，他们普遍大量饮用红葡萄酒是最主要的差异。红葡萄酒的保健作用与含有RES有很大关系，其原因还与RES的特点有关。RES不溶于水，生物利用度低，直接在体内使用，效果不佳。由于酒中含有少量的乙醇，可以溶解RES，从而表现出应有的药理活性。美国哈佛大学Sinclair DA教授通过酵母模型，证实RES为十分有效的SIRT1去乙酰化酶激活剂。

使用SIRT1模型，还发现多种化合物，例如STR1720的活性比RES高800倍，具有明显的治疗糖尿病的作用。使用C57BL/J小鼠品系，大约在6个月时进行干预。对普通食物组小鼠，增加其平均寿命达8.8%；而对高脂饮食组的干预作用更为明显，达21.7%；不过，对小鼠的最高寿命并没有影响。分析肝和肌肉经药物处理后的相关基因表达，明显地降低了炎症相关分子的的表达。使用另一种激活剂SRT2104处理小鼠，发现能明显增加雄性小鼠的存活率，改善健康状况，增加骨密度以及肌肉的强度，降低炎症。可惜这些高活性的化合物在临床试验中，干预疾病的效果并不明显，而停止继续研发。

4.二甲双胍（metformin）

自1957年上市以来，二甲双胍成为了治疗糖尿病的一线药物。该药物的改造也来源于天然牧草山羊豆的启示，在欧洲，长期以来有使用山羊豆治疗糖尿病的历史，从山羊豆分离了胍类天然化合物，具有治疗糖尿病的作用。在发现胍类药物时，正巧发现了具有很强降糖作用的胰岛素，公司及临床医生均高度重视胰岛素，而忽略了胍类降糖药物的深入研究。随着胰岛素抵抗问题的出现及制备胰岛素方面的一些问题，重新重视了这些天然药物。随着对二甲双胍临床应用的不断深入，终于确定其在糖尿病治疗中的重要地位。

在人体内，二甲双胍能作用于多个靶点，最为重要的作用是激活AMPK而抑制mTOR信号通路。通过代谢功能分析，发现二甲双胍能非竞争性抑制线粒体中的甘油磷酸脱氢酶而降低肝糖原新生，下调该脱氢酶的表达，也表现出二甲双胍慢性处理的效果，说明其作用具有相对的特异性。此外，二甲双胍对肠道菌群具有明显的调节作用，能促进双歧杆菌的增殖。除了治疗糖尿病、延长寿命外，近年来还发现二甲双胍具有一定的抑制肿瘤细胞增殖、增强靶向抗肿瘤药物活性的作用。美国已经计划使用二甲双胍进行临床干预衰老的研究，观察其对多种老年病的改善情况。

5.雷帕霉素（rapamycin）

雷帕霉素是一种大环内酯类抗生素，1975年从来自太平洋复活岛的吸水链霉菌中分离得到，又名西罗莫司（sirolimus），最初是作为抗真菌的药物使用。后来日本学者从另一种链霉菌中分离到了与雷帕霉素类似的抗生素他克莫司（tacrolimus），其免疫活性比常规的免疫抑制剂环孢素A强10～100倍。受此启发，美国的一家公司重新研究雷帕霉素，把它开发成免疫抑制剂，并证明能协同增加环孢素A的免疫抑制活性。除此之外，雷帕霉素也可以作为抗肿瘤药物。2009年，FDA批准了诺华公司生产的另一种雷帕霉素结构类似物依维莫司（everolimus），作为治疗晚期肾癌的抗肿瘤药物。

被美国《科学》杂志评为2009年全球10大科学发现之一的是：雷帕霉素明显地延长遗传背景不同的小鼠寿命。本研究是在美国3个衰老研究中心合作完成的，通过杂交的方法使小鼠的遗传背景混乱，大约在小鼠寿命600天的时候给予雷帕霉素（这种方式，最大程度地模拟了人体个体差异的现实情况，以及中年开始抗衰老的观点）。将所有的数据汇总后，发现雷帕霉素可以延长雄性小鼠的寿命9%，雌性小鼠为13%。与对照组相比较，药物处理后明显降低核糖体亚单位S6蛋白的磷酸化水平。雷帕霉素的新功能发现使人们重新燃起了药物干预衰老的希望。

不过，在长期慢性给予雷帕霉素时却发现动物往往损害葡萄糖的耐受性，引起胰岛素抵抗。这种矛盾现象导致困惑。该矛盾现象的原因与对mTORC2的抑制作用有关。在细胞内，雷帕霉素既能与mTORC1结合，又能与mTORC2结合，而mTORC2对胰岛素介导的肝糖原产生抑制作用是必需的。实验进一步发现：降低mTORC1的信号通路就足以产生延寿作用，该作用与葡萄糖的稳态无关。在小鼠体内也发现：mTOR和mLST8杂合雌性小鼠也能明显降低mTORC1的活性，明显地延长寿命。研究证明：雷帕霉素对mTORC2的抑制作用才是产生胰岛素抵抗的原因。通过药物分子设计，消除雷帕霉素对mTORC2的抑制活性，或许能产生具有真正延寿作用而副作用低的药物。

五、补充干细胞和相关活性因子干预衰老

血液中存在能干预衰老的活性因子，该研究得益于联体共生（heterochronic parabiosis）实验。该实验是把年轻小鼠和老年小鼠的血管缝合在一起，实现血液循环，从而观察到许多有趣的现象。在早期的一项研究中，观察到共生循环后，老年小鼠确实变年轻了，但年轻小鼠的心脏变老了。美国哈佛大学干细胞研究专家Wagers AJ教授团队，利用该技术证实年轻小鼠中存在活化老年小鼠干细胞的活性因子，后来发现来自年轻血液的活性因子生长分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11）能改善老年小鼠的心肌功能，具有抗心肌肥大的作用。他们进一步发现：给老年小鼠使用GDF11，能明显恢复肌肉干细胞的基因组稳定性，改善肌肉功能，并提高小鼠的运动能力。此外，还能改善大脑皮层的血管，促进神经再生，改善老年小鼠的嗅觉功能。近期的研究发现GDF11不具有延缓衰老的作用，该分子随着年龄的增加，表达也增加，在老年个体中其含量并不缺乏。为什么出现矛盾的结果，有待深入研究。

年轻个体中存在改善老年健康的活性因子得到了多项研究结果的确认。美国加州大学的另一组科学家利用联体共生实验，发现年轻小鼠的血液能明显地改善老年小鼠的认知功能，增加突触的可塑性，通过基因组分析，发现海马区与记忆相关的蛋白明显活化。根据年轻血液能改善老年小鼠的衰老症状的结果，美国斯坦福大学的科学家已经开始为期6年的研究，利用年轻人的血液给老年痴呆患者使用，观察是否能改善患者的病情。

干细胞是人体内最具有活力的细胞，使用干细胞干预衰老也进行了一些研究。曾有人对注射小鼠体内的干细胞活力进行测定，发现注射一周后，多数干细胞已经丢失，说明存活率很低。对干细胞进行体外修饰，如增加抗氧化关键蛋白Nrf2的表达，能保持干细胞的活性而没有出现衰老或凋亡。使用能长期存活的干细胞给小鼠的下丘脑部位注射，发现明显减轻神经系统衰老，其机制与干细胞分泌外泌体有关。从目前的研究情况看，使用干细胞干预衰老仍然缺乏关键性的研究结果，如何制备标准化的细胞，确定干预有效的标志物，仍然需要继续研究。

综上所述，干预衰老的研究已经取得了大量的成果，也已经出现了可以进行临床实践的实例，这些成果对指导衰老的干预、减少疾病均具有重大的意义。在深入研究衰老机制的基础上，发展新型的干预策略，可以预期能明显地改善老年健康，延长健康寿命，从而减轻老龄化的危害。

（何琪杨）

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