病例5 心源性栓塞
一、病历资料
（一）病史
患者女性，41岁，因“突发左侧肢体乏力伴言语不清2天”就诊。
患者于2天前安静休息时突发左侧肢体乏力，左上肢不能抬起，不能独立站立及行走，伴言语不清，但可以正确理解家人问话并正确表达。无意识障碍，无肢体抽搐。送至当地医院，查头颅CT未见出血，头颅CTA提示右侧大脑中动脉中远段闭塞，因在静脉溶栓时间窗内（起病到达医院急诊2小时），NIHSS 7分，给予静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）（0.9mg/kg）静脉溶栓治疗，患者溶栓后症状未改善，进一步加重，出现睡眠增多，左侧肢体不能活动，复查头颅CT未见出血，转至我院。
否认高血压、糖尿病、“心脏病”病史，3个月前体检发现“贫血”，未进一步诊断及治疗。无吸烟、饮酒史。无明确家族遗传病史。
（二）体格检查
体温：36.9℃，脉搏：96 次 /min，呼吸：26 次/min，血压：123/72mmHg，心率 96次 /min，心律齐，各瓣膜区听诊未闻及病理性杂音，肺部及腹部查体未见明显异常。
神经系统查体：嗜睡，口齿不清，定向力、记忆力、理解力检查不能合作。眼球各方向充分，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏；双侧额纹对称，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏。左侧肢体肌张力低，右侧肢体肌张力正常，左侧肢体肌力0级，右侧肢体肌力5级。左侧肢体腱反射减弱。双侧深浅感觉检查不合作，共济运动检查不能合作。左侧巴宾斯基征阳性，右侧巴宾斯基征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。
NIHSS 12分（意识水平1分+面瘫2分+左上肢4分+左下肢4分+言语1分）。
（三）辅助检查
1.血常规
正常范围。
2.凝血功能相关指标检验
D-二聚体6.33mg/L（<0.5mg/L），其余正常范围。
3.肝功能、肾功能、血脂、电解质
正常范围。
4.头颅MRI+MRA
两侧大脑半球急性脑梗死，右侧为著，MRA未见显著异常（图1-2-8）。
5.常规心电图
窦性心律，心率93次/min。
图1-2-8 患者头颅MRI+MRA
A、B.DWI可见右侧大脑半球大片高信号，左枕叶点状高信号；C.MRA未见明显异常。
二、病例分析
（一）病例特点
1.中青年女性，急性起病；左侧肢体乏力伴言语不清2天。
2.否认有高血压、高血脂、高血糖等动脉粥样硬化脑卒中高危因素。
3.嗜睡，血压123/72mmHg，左侧中枢性面舌瘫，左侧肢体肌力0级，左侧巴宾斯基征阳性。
4.外院头颅CTA提示右侧大脑中动脉远端未显影；头颅MRI右侧大脑半球、左枕叶急性脑梗死。
（二）诊断及诊断依据
1.诊断
【定位诊断】
临床症状、体征和MRI以右侧大脑半球为主，病灶主要定位于右侧大脑中动脉供血区。
【定性诊断】
中青年女性，起病突然，出现局灶神经功能缺损症状，首先考虑脑血管病。起病初期，症状快速出现、持续，CT平扫未见出血，CTA提示右侧大脑中动脉远端未显影。符合右侧大脑中动脉供血区缺血性脑梗死，临床与影像（包括病灶与供血区）匹配。患者无高血压、高脂血症病史，无其他疾病，静脉溶栓后复查MRA可见右侧大脑中动脉无明显狭窄及病变，考虑血管无明确病变，结合患者头颅MRI提示除右侧责任病灶外，左侧可见散在缺血性病灶，TOAST分型首先考虑心源性脑梗死。
2.入院诊断
脑栓塞（颈内动脉系统）。
（三）鉴别诊断
该患者为中青年女性，既往没有脑血管病的高危因素，急性出现的神经系统症状，需要同以下疾病进行鉴别：
1.颅内静脉血栓形成
患者中青年女性，没有脑血管病高危因素，有D-二聚体升高，需排除颅内静脉血栓形成所导致的静脉性梗死。但患者病程中没有头痛，头颅MRI提示病灶按动脉血管分布，头颅MRI提示静脉流空效应存在。患者临床表现、影像学表现不支持静脉血栓形成。
2.脑出血
起病急骤，多在活动中或情绪激动时起病，常有高血压病史，病情进展快，起病时常伴有头痛、恶心、呕吐，常伴有意识障碍、偏瘫和其他神经功能缺损的症状和体征。CT平扫是急诊排除脑出血的首选检查，脑出血患者CT平扫可见高密度影（出血病灶）。该患者头颅CT平扫及头颅MRI均未见出血，可排除脑出血。
三、诊治及检查经过
该患者目前诊断为缺血性卒中（脑栓塞），病程2天，故诊治主要分为两个部分：①急性期的治疗；②明确患者缺血性卒中的病因及二级预防。
（一）急性期治疗
1.一般处理
（1） 该患者生命体征平稳，无低氧血症，监测呼吸及血氧饱和度，维持血氧饱和度>94%。
（2） 心脏监测与心脏病变处理：因患者青年卒中，在卒中入院后持续进行心电监护，以便发现阵发性心房颤动或严重心律失常等心脏病变。
（3） 体温控制：持续监测体温，该患者体温正常。
（4） 控制并监测血压：缺血性脑卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。如果血压持续升高至收缩压≥200mmHg或舒张压≥110mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病的患者，可给予降压治疗并严密观察血压变化。该患者既往无高血压病史，入院后监测血压持续在120/70mmHg左右，予以监测血压。
（5） 监测血糖：该患者既往无糖尿病，监测空腹及三餐后血糖。
2.特异性治疗
（1）静脉溶栓及血管内治疗：
患者到达外院的时间在静脉溶栓时间窗内，给予静脉溶栓治疗，静脉溶栓后症状加重。
思考1 静脉溶栓后患者症状加重的处理要点及原因？
静脉溶栓后有一部分患者并未从溶栓治疗中获益，发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）。目前END尚缺少统一定义，大部分研究倾向于使用静脉溶栓后24小时内NIHSS较入院增加≥4分或死亡作为溶栓后END发生的定义。该患者溶栓前NIHSS 7分，溶栓后NIHSS 12分，符合END定义。
该患者溶栓后症状加重，NIHSS增加5分，符合END定义。首先复查头颅CT未见出血，未见恶性脑水肿表现，考虑与病灶周围水肿、早期复发性缺血性卒中均相关，需尽快明确缺血性卒中的病因。
（2）抗血小板治疗：
该患者复查头颅CT未见出血，在溶栓24小时后开始给予抗血小板治疗。因患者NIHSS 12分，无其他符合双联抗血小板治疗的指征，无早期启动抗凝指征，故给予阿司匹林100mg口服，每日一次，抗栓治疗。
思考2 急性缺血性卒中需使用双联抗血小板药物情况？
目前临床上对于缺血性卒中的二级预防共有5种情况需要进行性口服双联抗血小板聚集药物治疗：①发病在24小时内，具有卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者（NIHSS≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天。②发病30天内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%~99%）的缺血性卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90天。③发病7天内的症状性颅内外大动脉狭窄且经颅多普勒超声微栓子信号阳性的缺血性卒中患者，建议尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗7天。④颅内外血管放置金属裸支架的患者，建议给予阿司匹林和氯吡格雷治疗3~6个月。⑤6个月内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或活动性血栓/斑块。
（3）降脂治疗：
给予阿托伐他汀钙20mg口服，每日一次。
（4）其他药物治疗：
给予依达拉奉和丁苯酞，改善脑循环治疗。
（5）渗透性治疗：
患者为中青年女性，影像学提示梗死面积大，NIHSS 12分，需考虑是否需要渗透性治疗。
思考3 重症脑血管病渗透性治疗的应用主要包括哪些方面，有什么注意事项？
渗透性治疗在重症脑血管病方面的应用主要包括以下几个方面：
1.渗透性治疗是脑疝的挽救性治疗措施，一旦发生脑疝应立即使用甘露醇或高渗盐；渗透性治疗药物的使用方法是：20%甘露醇0.5~1.0g/kg，加压静脉注射；23.4%的高渗盐30ml或60ml，可以重复或联合使用。
2.渗透性治疗能够降低颅内压，但并无改善预后的可靠证据。目前无统一的颅内压（ICP）干预值，一般认为，ICP≥25mmHg与不良预后相关，应启动渗透性治疗。无ICP监测者可根据患者的症状、影像和多模式脑监护等综合考虑，尤其是患者病情存在动态变化，或患者脑组织肿胀导致病情进行性加重，GCS运动评分下降2分，影像学显示有明显中线结构移位等情况时，可启动渗透性治疗。
3.对于脑水肿患者，不推荐渗透性治疗用于预防脑水肿和颅高压，不推荐将渗透性药物用于治疗单纯的脑水肿，仅推荐渗透性治疗用于因脑水肿引起的颅高压和脑疝。
END的病因主要包括：①脑出血；②恶性脑水肿；③早期复发性缺血性卒中；④早期痫性发作；⑤其他尚未证实的END病因，研究表明无抗血小板治疗史、较低的NIHSS、高血糖水平、影像学上大面积及邻近血管闭塞可能与其相关。
END的处理包括：①在溶栓过程中或溶栓后出现神经症状体征恶化，应停用溶栓药物进行脑CT检查排除出血；②如无出血，进行血管条件、缺血半暗带、侧支血管评估，符合血管内治疗指征的，尽早启动血管内治疗。
延伸阅读：《中国重症脑血管病管理共识2015》对重症脑血管病患者颅内压管理的推荐意见：
1.目前缺乏充分证据推荐常规的颅内压监测，应结合临床症状及体征变化进行综合评估（Ⅲ级推荐，C级证据）。
2.推荐对颅内压增高患者采取综合治疗的方法，包括一般治疗、药物治疗及手术治疗等。
3.甘露醇和高张盐水可减轻脑水肿、降低颅内压，减少脑疝的发生风险，可根据患者的具体情况选择药物种类、治疗剂量及给药次数。
4.甘油果糖、呋塞米、白蛋白可降低颅内压，但其改善预后的疗效有待进一步研究证实。不推荐使用低温、糖皮质激素等方法降低颅内压。
5.抬高患者头尾可以改善脑静脉回流及颅内压升高，建议对颅内压升高患者采用抬高头位的方式，通常抬高床头大于30°（Ⅱ级推荐，C级证据）。
6.使用甘露醇时应检测肾功能，急性肾功能不全时慎用甘露醇。使用高张盐水应检测血清渗透压和血钠浓度，评估患者的容量负荷状况，心功能不全、肝硬化等患者慎用（Ⅰ级推荐，C级证据）。
7.对积极药物治疗病情仍恶化的患者可请神经外科会诊，考虑手术治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）
该患者虽脑影像学检查存在脑水肿，但入院后症状、神经系统体征和影像学没有动态变化，无脑水肿导致的颅高压表现，故未启动渗透性治疗。
（二）病因学检查
青年卒中目前较被认可的定义为发生在18~45岁的卒中，占所有卒中的10%~14%，病因与中老年卒中存在较大差异，且患者静脉溶栓后出现END，应尽快进行进一步排查患者病因。
思考4 青年卒中的病因主要有哪些？
青年卒中患者的主要病因有①血管病变：大动脉粥样硬化是较常见的病因，其他包括烟雾病、夹层等；②心脏病变：心源性卒中占青年卒中病因的1/3，常见病因包括阵发性心房颤动、感染性心内膜炎、卵圆孔未闭、心脏黏液瘤等；③遗传代谢性疾病：遗传代谢性疾病是卒中少见的病因，但在青年卒中人群中反而相对常见，包括伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、线粒体、法布里（Fabry）病等；④血液病：血液病约占青年缺血性卒中病因的4%，抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、阵发性夜间血红蛋白尿、蛋白C或蛋白S缺乏等多种血液病均可导致卒中的发生；⑤其他：青年卒中较中老年卒中其他多见的病因包括口服避孕药、使用毒品、偏头痛。
在患者缺血性卒中诊断明确后，对于患者病因进行进一步检查：
1.同型半胱氨酸
正常范围。
2.抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗磷脂抗体
阴性。
3.肿瘤标志物筛查
正常范围。
4.蛋白C、蛋白S活性
正常范围。
5.尿本周蛋白
阴性。
6.血清乳酸水平
正常范围。
7.大便隐血
阴性。
8.24小时动态心电图
窦性心律，平均心率92次/min。
9.超声心动图
左心房内占位性病变，考虑黏液瘤，左心功能不全，二尖瓣轻-中度、三尖瓣轻-中度、主动脉瓣轻度反流，轻度肺动脉高压。射血分数（EF）40%。
总结患者临床表现及实验室检查：①青年女性，缺血性卒中；②缺血性卒中表现为双侧颈内动脉系统病灶；③无明确动脉粥样硬化危险因素；④起病初有贫血；⑤超声心动图明确提示左心房黏液瘤。故明确诊断为左心房黏液瘤所致脑栓塞，患者静脉溶栓后症状加重，可能与局部水肿以及小栓子再脱落有关。
（三）最终诊断
①脑栓塞（双侧颈内动脉系统）；②心源性栓塞；③左心房黏液瘤。
（四）二级预防、康复治疗
1.左心房黏液瘤切除术
心房黏液瘤占所有良性心脏肿瘤的30%~50%，以30~60岁最为常见。心房黏液瘤形成的栓子分为黏液组织或瘤体表面碎片，或因局部血流的改变，导致血小板黏附聚集，在肿瘤表面逐渐形成血栓性物质。黏液瘤瘤体或血栓脱落，可造成动脉栓塞，是青年脑梗死病因之一。患者已出现黏液瘤所致动脉栓塞，因此安排尽快手术治疗，起病后第10天患者行左心房黏液瘤切除术。
思考5 心脏黏液瘤同缺血性卒中的关系是什么？
原发性心脏肿瘤非常罕见，多为良性病变，以心脏黏液瘤最为常见。心脏黏液瘤的发病年龄为5~85岁，30~60岁为高发年龄。
黏液瘤在临床可表现为心肌麻痹，梗死病变或其他全身表现。黏液瘤引起的全身病变包括发热、疲劳、肌肉无力和肌肉疼痛。梗死病变可以累及中枢神经系统、实体器官，或四肢的任何部位。18~45岁患者占缺血性卒中的10%~14%，因此在青年卒中患者，应进一步检查以排除相关疾病。
心房黏液瘤的诊断主要以超声心动图、CT和MRI为主，其中CT和MRI对发现身体其他部位的梗死有重要价值。
治疗主要采用手术切除肿瘤，有研究认为，对于急性缺血性卒中患者行动脉溶栓治疗时，易发生出血转化，而静脉溶栓目前较为安全。
2.抗凝治疗
患者术后病情平稳，出血不多，NIHSS 10分，拟启动抗凝治疗。
思考6 心源性栓塞后抗凝启动的时机？
关于心源性栓塞后抗凝时机一直存在争议，《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》推荐伴有心房颤动和缺血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择合适的抗凝时机。建议在出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗。对于出血风险高的患者，适当延长抗凝时机。目前国际上比较认可的房颤相关卒中抗凝时机的选择多采用欧洲心脏协会和欧洲心率学会（EHRA-ESC）推荐的1-3-6-12原则：① TIA患者，可当天启动；②轻型卒中，NIHSS<8分，3天后启动；③中等卒中，NIHSS 8~15分，6天后启动；④严重卒中，NIHSS≥16分，12天后启动。
患者NIHSS 10分，属于中等卒中，故术后7~9天（起病第6天）启动华法林抗凝治疗，监测并控制INR在2.5左右。
思考7 心源性栓塞后抗凝治疗的药物选择？
通常来讲，房颤是心源性栓塞最主要的原因，因此，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后。除了在恰当的时期启动抗凝治疗外，对于患者抗凝的评估和药物选择也非常重要。
首先，区分瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤，瓣膜性房颤是指与风湿性二尖瓣狭窄、机械性或生物性心脏瓣膜、二尖瓣修补相关的房颤。其余则为非瓣膜性房颤。
对于房颤患者抗凝药物的选择，根据《中国心房颤动患者卒中预防规范》分为以下几种情况：①应评估抗凝治疗的风险与获益、明确抗凝治疗是有益的；②瓣膜性房颤推荐华法林治疗；伴有终末期肾病或透析的患者，可选择华法林治疗；③非瓣膜性房颤，相较于华法林，推荐使用新型抗凝药物治疗；④既往卒中、TIA或CHA2DS2-VASC评分≥2的非瓣膜性房颤患者可使用华法林也可使用新型抗凝药物治疗；对于发生过卒中的房颤患者，新型口服抗凝药优于华法林或阿司匹林，并且不推荐抗凝药物与抗血小板药物联合用于TIA和卒中患者；如果患者在接受抗凝药物治疗期间发生卒中或TIA，应考虑更换另一种抗凝药；⑤华法林治疗INR控制不理想时，也可选用新型抗凝药物治疗。
思考8 房颤患者卒中的风险评估如何进行？
瓣膜性房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝适应证，无需再进行栓塞危险因素评分。非瓣膜性房颤按CHA2DS2-VASC进行评分，见表1-2-1。
表1-2-1 CHA2DS2-VASC量表
CHA2DS2-VASC改进了中低危患者的评估，有助于识别真正的血栓栓塞低危房颤患者，应用该评分表进行评估，仍为0分则为低危患者，不需抗凝，≥2分则需抗凝
思考9 房颤患者卒中的抗凝出血风险评估如何进行？
在抗凝治疗前后及治疗中应注意对患者出血风险动态评估。HAS-BLED评分≥3分为出血高危患者，需严密监测不良事件，但需要注意的是，HAS-BLED高危的患者不是抗凝禁忌，仅提示需要加强监测，见表1-2-2。
表1-2-2 HAS-BLED出血危险评分
3.随访
文献报道我国心房黏液瘤术后再发病例占1%~2%，国外文献报道约为5%，因此对于患者长期（终生）定时随访十分必要。
四、讨论和展望
（一）心源性栓塞的影像学表现
同其他病因的脑梗死相比，心源性梗死的影像学表现具有一定的特征性，包括多个供血区域同时受累或相继发生梗死、容易累及皮质或灰白质交界区、易发生出血转化。
心源性栓子常累及多个血管供血区域，一般多个动脉供血区域同步或相继发生卒中。一般认为，来源于心脏的栓子大约有4/5进入脑的前循环并分布到两侧半球，其余1/5进入后循环，因此当影像学上同时累及双侧半球，同时累及前、后循环，或伴有系统性栓塞，则高度提示为心源性栓塞。
前循环的心源性脑梗死的发生率高于后循环者。由于栓子的大小和质地的不同，梗死病灶的大小和位置也不相同。较大的且质地坚固的栓子可嵌顿于血管主干，造成较大面积的脑梗死，同时累及脑白质及相应皮质；质地较脆或较小的栓子，随残余血流移动并逐渐破碎降解，最终往往停留在动脉的远端，这些动脉通常为皮质区域供血，造成皮质区梗死，单一或多发病灶均有可能。
根据累及的部位，单发性的梗死灶可以分为皮质梗死、皮质下梗死以及皮质-皮质下梗死；多发性梗死则可分为多发皮质梗死、皮质合并皮质下梗死，以及皮质下多发性梗死等。一般认为，位于皮质的梗死灶是脑栓塞的影像学特征之一；除了常见的累及皮质的特点外，少数无动脉硬化危险因素的白质病灶也是心源性栓塞的结果。有研究表明，心源性栓塞可以导致小的皮质下梗死灶；对接受心瓣膜置换术的脑梗死患者，78%的梗死病灶位于皮质下。
根据脑梗死病灶最大直径区分，3mm~3cm为小梗死灶，≥3cm为大面积梗死灶。心脏来源的栓子往往比颈部或颅内动脉来源的栓子要大，心源性栓塞导致的梗死灶也相应地大于动脉-动脉栓塞的梗死病灶。
MRI可以显示更多的栓塞证据，在MRI上可表现为同时存在的皮质和皮质下病灶的多发性梗死。有研究者认为，心房颤动所致的梗死病灶常表现为大的皮质-皮质下梗死或累及多循环区域的融合性病变（>15mm）。卵圆孔未闭所致卒中更常发生单一皮质梗死或多发性小的（<15mm）散在病变，相对更易累及后循环区域。心内膜炎引起的梗死分为4种形态：①单发病灶；②区域性梗死灶；③散在的点状病灶；④累及多个供血区域的大小不一的病灶。感染性心内膜炎可以引起以上4种梗死灶，其中大脑中动脉区域是主要累及部位，可占全部梗死患者的43.1%；非细菌性血栓性心内膜炎易导致第4种梗死灶。
（二）心源性栓塞静脉溶栓的注意事项
心源性栓塞的病因很多，对于是否静脉溶栓，除了判断有无静脉溶栓适应证之外，还需要根据疾病具体情况进行判断：
1.非瓣膜性心房颤动
非瓣膜性心房颤动不仅是心源性卒中的重要危险因素，而且也是静脉内溶栓后症状性脑出血（SICH）发生的预测因素。但研究发现，合并心房颤动并非是溶栓后出血转化的独立危险因素，且对于合并心房颤动的患者，溶栓者的预后较未溶栓者更好。IST-3亚组分析发现，合并心房颤动的患者不论溶栓或是不溶栓，其预后都差于无心房颤动组患者，但其溶栓后的获益与无心房颤动组相当，故对符合条件的合并心房颤动的患者行静脉溶栓治疗是合理的。
2.左心室血栓的卒中
对伴左心室/左心房血栓的致残性重度卒中患者，静脉使用rt-PA治疗卒中可能合理。
3.心内膜炎的卒中
静脉使用rt-PA会增加脑出血风险，不推荐使用。
4.伴心内占位的卒中
伴心脏黏液瘤或者乳头状弹力纤维瘤的重度卒中患者，若可能致严重残疾，静脉使用rt-PA治疗卒中可能是合理的。
延伸阅读：《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范（2016年）》推荐意见
①左室血栓的卒中：对伴左心室/左心房血栓的致残性重度卒中患者，静脉使用rt-PA治疗卒中可能合理（Ⅱb级推荐，C级证据）；对伴左心室/左心房血栓的中度卒中可能轻度残疾的患者，静脉使用rt-PA治疗卒中获益尚不明确（Ⅱb级推荐，C级证据）；②伴心内占位的卒中：伴心脏黏液瘤或者乳头状弹力纤维瘤的重度卒中患者，若可能致严重残疾，静脉使用rt-PA治疗卒中可能是合理的（Ⅱb级推荐，C级证据）；③心内膜炎的卒中：心内膜炎引起的卒中，静脉使用rt-PA会增加脑出血风险，因此不推荐使用（Ⅲ级推荐，C级证据）。
（张 馨 徐 运）
参考文献
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［2］中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国重症脑血管病管理共识2015.中华神经科杂志，2016（3）：192-202.
［3］Acampa M，Guideri F，Tassi R，et al. Thrombolytic treatment of cardiac myxoma-induced ischemic stroke：a review.Curr Drug Saf，2014，9（2）：83-88.